亚急性卒中患者血清BDNF水平：PHYS-STROKE试验中四周有氧运动干预的效果分析

《Frontiers in Stroke》：Serum BDNF in subacute stroke: effects of a four-week aerobic exercise intervention in the PHYS-STROKE trial

　　

摘要专业翻译 引言： 卒中后的早期阶段被认为是神经可塑性增强的时期，可能对针对生物学恢复的康复干预措施产生应答。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是卒中后神经可塑性的候选介质之一，但临床上可行的有氧运动是否能在卒中后诱导循环BDNF的持续升高，目前仍不清楚。 方法： 研究人员对多中心、随机、终点设盲的亚急性卒中患者体能训练试验（Physical Fitness Training in Patients with Subacute Stroke, PHYS-STROKE）进行了预设的次要生物标志物分析。受试者被随机分配至为期4周的中等强度跑台有氧训练组或放松疗法组。血清BDNF自基线至卒中后6个月期间进行评估。模型调整了基线BDNF、年龄、性别、卒中严重程度、血小板计数、抑郁症状、吸烟状态及研究中心。 结果： 在200名随机受试者中，血清BDNF从基线至3个月期间出现适度升高，此后保持稳定。与放松疗法相比，有氧训练后6个月时未观察到相关的组间差异（训练组：24.6 ng/mL；95% CI，20.2–29.0 vs. 放松组：24.3 ng/mL；95% CI，19.8–28.8；调整后p = 0.74）。完整病例分析和变化值敏感性分析结果一致。探索性分析未显示抑郁症状或干预剂量对治疗效果存在稳健的修饰作用。一个名义上的性别相关亚组发现应谨慎解读。 讨论： 在早期亚急性卒中康复中，中等强度有氧运动与放松疗法相比，未与血清BDNF的持续升高相关。这些发现不支持存在稳健的长期外周神经营养因子应答，同时不排除急性、高强度或亚组特异性效应的可能性。 临床试验注册： [clinicaltrials.gov/study/NCT01953549]，标识号 [NCT01953549]。

论文解读文章

研究背景与问题

卒中后的急性期和早期亚急性期被认为是生物学反应性增强的时期，在此期间，自发恢复和经验依赖性神经可塑性共同促进功能改善。近期临床证据提示，康复干预在卒中后2至4个月内可能尤为有效，尽管恢复可持续更长时间，且敏感窗口的持续时间存在个体差异。因此，这一早期阶段为研究可能影响康复应答的生物学机制提供了重要契机。

在卒中后神经可塑性相关的分子介质中，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）受到特别关注。BDNF主要通过激活TrkB受体及相关细胞内信号通路，支持神经元存活、突触发生、树突棘形成和长时程增强。实验模型一致表明，BDNF表达增加与卒中后运动功能恢复增强相关，这为通过运动干预靶向BDNF提供了生物学上合理的依据。

有氧运动被国际指南广泛推荐用于亚急性卒中康复，但运动在这一阶段影响恢复的生物学机制仍未完全阐明。在健康个体中，有氧运动可可靠地增加循环BDNF浓度，运动后血清BDNF的升高被认为主要来源于大脑释放。然而，在卒中患者中的证据仍不一致。卒中后血清BDNF水平通常低于健康参考人群，并与卒中严重程度和长期功能结局相关。部分随机试验报告了亚急性期有氧运动对外周BDNF的影响较小或缺失，且存在显著的个体间差异。系统综述和荟萃分析提示，高强度有氧运动后BDNF升高更为一致，而低强度和中等强度运动的效果较小且一致性较差。

外周BDNF测量的解读需要谨慎。血清BDNF受血小板储存和释放的强烈影响，并受代谢、炎症、神经内分泌和药理学因素调节。尽管血清BDNF不能被视为中枢神经系统BDNF信号传导的直接替代指标，但通常被用作与神经可塑性相关的BDNF生物学过程的外周标志物。

研究目的与设计

PHYS-STROKE试验是一项多中心、评估者设盲的随机对照试验，比较了卒中后5至45天的患者接受4周跑台有氧运动与放松疗法（作为主动对照干预）的效果。本项预设的次要分析旨在检验中等强度有氧训练是否与血清BDNF轨迹的差异相关，重点关注干预后即刻时期和6个月随访。其次，考虑到卒中后恢复的异质性，研究人员探索了相关基线特征是否修饰治疗分配与外周BDNF应答之间的关联。研究假设有氧训练在6个月时较放松疗法增加血清BDNF。

主要技术方法

本研究基于PHYS-STROKE试验的前瞻性数据，该试验于2013年9月26日至2017年4月30日期间在德国柏林地区的七家康复诊所和早期康复病房招募受试者。纳入标准包括年龄≥18岁、影像学确诊的缺血性或出血性卒中、以及中重度功能损害（Barthel指数≤65）。受试者按1:1比例分层随机分配至有氧训练组或放松疗法组。有氧训练组接受为期4周、每周5次、每次50分钟的连续、体重支持、中等强度跑台训练，运动强度设定为年龄预测最大心率的55%–65%。对照组接受基于Jacobson方法的渐进性肌肉放松训练。血清成熟BDNF（mBDNF）浓度采用MILLIPLEX? MAP人类神经退行性疾病磁珠面板3（Luminex? xMAP?多重颗粒免疫分析）测定。主要统计分析采用线性混合效应模型进行重复测量，调整基线BDNF、年龄、性别、卒中严重程度、血小板计数、基线CES-D评分、吸烟状态和研究中心。缺失数据采用链式方程多重插补处理，并进行了完整病例敏感性分析。

研究结果

受试者特征与血清BDNF总体轨迹

在PHYS-STROKE试验随机化的200名患者中，156名受试者具有基线及至少一个随访时间点的血清BDNF测量数据。受试者为中重度受累，NIHSS中位数为8 [IQR 5–12]，Barthel指数中位数为50 [35–60]。基线平均血清BDNF浓度为17.2 ng/mL（SD 13.2）。尽管随机化，有氧训练组的基线血清BDNF浓度高于放松组，卒中严重程度也略高。基线时，血清BDNF与卒中严重程度呈弱正相关（r = 0.17, p = 0.031），与抑郁症状呈弱负相关（r = ?0.21, p = 0.021）。整体队列中，血清BDNF随时间适度升高，大部分升高发生在基线和卒中后3个月之间。

治疗分配对血清BDNF的影响

在主要调整分析中，卒中后6个月时，有氧训练组与放松疗法组之间的血清BDNF浓度无显著差异（调整后平均差异?1.15 ng/mL, SE 3.42; p = 0.738）。尽管有氧训练组基线血清BDNF浓度较高，但两组浓度随时间趋近，6个月时估计均值水平相似（训练组：24.6 ng/mL, 95% CI 20.2–29.0；放松组：24.3 ng/mL, 95% CI 19.8–28.8）。由于4周运动干预的生物学效应可能在干预后即刻最为明显，研究人员也检查了干预后V1时间点的血清BDNF水平，同样未观察到相关组间差异。完整病例分析和基线变化值敏感性分析结果一致。

探索性效应修饰分析

探索性分析未提供稳健证据表明抑郁症状负担修饰治疗分配对血清BDNF的影响。性别分层分析显示，放松组中女性6个月血清BDNF浓度高于男性（女性：31.0 ng/mL, 95% CI 22.9–39.0；男性：20.9 ng/mL, 95% CI 15.7–26.2；p = 0.039），而有氧训练组中未观察到可比差异（女性：14.7 ng/mL, 95% CI 3.4–26.1；男性：23.5 ng/mL, 95% CI 17.9–29.2；p = 0.148）。鉴于该分析的探索性质、未进行多重检验校正以及亚组样本量较小，这一发现应谨慎解读。在有氧训练组内，完成训练次数与干预期间或后续随访期间血清BDNF变化之间未观察到关联。重复测量分析显示队列整体血清BDNF随时间适度增加，存在显著的个体间变异。

讨论与结论

本研究发现，早期亚急性卒中阶段为期4周的中等强度跑台有氧训练与放松疗法相比，未与更高的血清BDNF浓度相关。血清BDNF随时间适度增加，但干预后即刻或6个月时均未观察到相关组间差异。这一发现与既往随机试验和系统综述报告的有氧运动对卒中后外周BDNF影响较小、不一致或缺失的结果一致。

研究讨论指出，卒中相关的全身性炎症、自主神经功能失调、血小板动力学改变、合并症、药物和烟草使用以及运动能力降低均可能影响循环BDNF浓度并减弱运动相关应答。此外，自发生物学恢复过程可能促成血清BDNF随时间的改变，使得区分干预特异性效应与更广泛的卒中后恢复轨迹变得困难。采血时机对结果解读至关重要，本研究未在单次运动期间或运动后即刻采集血样，因此不能排除运动期间或运动后早期的短暂应答。干预的务实性质也值得考虑，该干预被设计为面向中重度损害患者的安全导向中等强度方案，而非旨在最大化急性神经营养因子释放。

研究局限性包括：尽管母试验随机化，有氧训练组基线血清BDNF浓度较高且卒中严重程度略高，残余偏倚无法排除；生物标志物数据缺失较常见，尽管采用多重插补和完整病例敏感性分析结果一致，但缺失完全随机假设无法验证；血清BDNF作为神经可塑性外周标志物存在固有局限性，受血小板储存和释放及多种因素影响，不能直接反映中枢BDNF信号传导；试验以临床结局为效能计算依据而非生物标志物亚组分析；未评估BDNF Val66Met基因型；5至45天的宽泛纳入窗口捕获了不同早期恢复阶段的患者，可能增加了生物学异质性；4周干预时长受住院护理时长限制，中等强度连续训练可能不足以诱导真实的BDNF变化。

结论： 早期亚急性卒中阶段为期4周的中等强度有氧训练与放松疗法相比，未增加血清成熟BDNF。这些发现不支持该干预在临床可行住院康复条件下诱导稳健的持续外周BDNF应答，但不排除急性、高强度、基因型依赖性或亚组特异性神经营养因子应答的可能性。未来研究应考虑更密集的时间采样、个体化运动强度处方和生物学分层，以研究卒中后运动诱导的神经可塑性。