《Frontiers in Oncology》：Impact of molecular profiling in patients with endometrial cancer: real world experience from India
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目的：癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的引入推动了基于分子特征的分类范式转变，对子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的治疗产生了深远影响。本文旨在分享研究人员所在机构将分子检测整合到子宫内膜
目的：癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的引入推动了基于分子特征的分类范式转变，对子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的治疗产生了深远影响。本文旨在分享研究人员所在机构将分子检测整合到子宫内膜癌日常临床实践中的初步经验。
方法：这是一项双向队列研究（ambispective cohort study），前瞻性收集了2020年至2024年期间在研究人员所在机构接受初次手术的350例子宫内膜癌患者的数据。临床、影像学、病理学及治疗相关数据通过医院管理系统（hospital management systems, HMS）获取。
结果：该队列的中位年龄为59岁。大多数患者为子宫内膜样组织学类型（267例，76.3%）且处于早期阶段（288例，82.3%）。若排除8例同时携带p53异常的双分类器（double classifiers）病例，有效p53突变患者为64例。115例患者存在错配修复缺陷（mismatch repair deficient, MMRd）肿瘤。350例患者中，110例（31.4%）接受了POLE突变检测。其中5例（4.5%）检测到致病性POLE突变，1例检测到意义不明的POLE变异（variant of unknown significance, VUS）。POLE超突变（POLE ultra-mutated）肿瘤患者均未接受辅助治疗，也未出现任何复发。64例p53突变患者中11例（17.2%）出现全身转移性复发。中位随访33个月时，POLE超突变亚组和p53异常（p53abn）亚组的3年总生存率（overall survival, OS）分别为100%和87%。MMRd亚组和非特异性分子图谱（nonspecific molecular pattern, NSMP）亚组的OS分别达到97%和96%。
结论：分子图谱评估目前已成为研究人员所在机构子宫内膜癌评估的标准检查方法。本研究代表了来自印度一家三级医疗中心对子宫内膜癌患者进行常规分子标志物检测的真实世界经验。
**论文解读：子宫内膜癌分子分型的临床影响——来自印度的真实世界经验**
**研究背景与科学问题**
子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是常见的妇科恶性肿瘤，约85%为子宫内膜样组织学类型，大多数患者就诊时处于早期阶段，5年生存率可达约95%。长期以来，EC的风险分层主要依据临床病理学特征，如组织学类型、分级、肌层浸润深度及淋巴血管间隙浸润（lympho-vascular space invasion, LVSI）等。然而，这种二元论分类体系在预后预测的精准性上存在明显不足，难以充分解释相同临床病理特征患者之间显著差异的治疗结局。
2013年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）研究提出了EC的分子分型框架，将其划分为四个具有不同生物学行为和预后的分子亚型：DNA聚合酶ε催化亚基（DNA polymerase epsilon, POLE）超突变型（POLE ultra-mutated, POLEmut）、错配修复缺陷型（mismatch repair deficient, MMRd）、p53异常型（p53 abnormal, p53abn）以及非特异性分子图谱型（nonspecific molecular pattern, NSMP）。此后，多项研究证实了分子分型在预后评估中的独立价值，国际指南如ESGO-ESTRO-ESP（欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射治疗与肿瘤学会-欧洲病理学会）共识和FIGO（国际妇产科联盟）2023分期系统已推荐将分子分型整合到风险分层中，以指导辅助治疗的升阶梯或降阶梯决策。
然而，在印度等中低收入国家（low middle income group, LMIG）的日常临床实践中，常规实施分子分型仍面临诸多障碍：免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）试剂成本高昂、自动化染色平台可及性有限、经验丰富的妇科病理学家短缺、组织处理流程的变异性、标准化报告的缺乏以及严格的质量保证项目不足等。此外，POLE测序等高阶分子检测手段在资源受限环境中几乎不可及。在此背景下，来自印度Tata Medical Center, Kolkata的研究人员开展了这项双向队列研究，旨在分享其所在机构将分子检测分阶段整合到EC常规临床实践中的真实世界经验，验证分子分型指导辅助治疗决策的可行性与临床价值。
**研究设计与关键方法**
本研究为双向队列研究（ambispective cohort study），纳入2020年1月至2024年6月期间在Tata Medical Center, Kolkata接受初次根治性手术且经组织学确诊为非转移性子宫内膜癌的350例患者。2020年1月至2022年8月的病例通过机构记录进行回顾性识别，随后自2022年9月启动前瞻性研究阶段，连续纳入符合条件的患者直至2024年6月，采用相同的预定义入组标准和数据采集方案。所有病理切片均由经验丰富的高年资肿瘤病理学家和分子生物学家评估。临床、影像学、治疗及病理参数通过医院管理系统（hospital management systems, HMS）中的数字病历和病理报告进行审核与采集。随访期间，所有患者接受定期临床检查，并根据症状需要进行影像学检查。
在分子检测方面，研究人员采用分阶段实施策略：自2015年起首先对年龄<50岁、随后扩展至≤60岁的EC患者进行分子检测；随着全球文献支持对所有EC患者进行通用MMR检测以筛查林奇综合征（Lynch Syndrome），至2020年已实现对所有EC患者的MMR IHC（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四种蛋白）全覆盖；p53 IHC检测率从2020年的60%逐步提升至2023–2024年的99%–100%；2023年底POLE突变检测成为常规，采用Sanger测序法针对术后石蜡包埋肿瘤标本中POLE基因外切酶结构域（第9–14外显子）进行检测。分类原则为：同时存在致病性POLE突变与p53异常和/或MMR蛋白缺失者最终归类为POLEmut EC；同时存在MMR蛋白缺失或微卫星高度不稳定（MSI-high）和p53突变型染色者归类为MMRd。根据ESGO/ESTRO/ESP 2021共识指南，结合FIGO 2009分期、组织学类型、分级、LVSI及分子亚型进行预后风险分组。采用R软件进行统计分析，以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验进行比较。
**主要研究结果**
**（1）基线人口学特征（Baseline demographics）**：350例患者的中位年龄为59岁（范围54–66岁），中位体重指数（BMI）为29.5 kg/m
2。子宫内膜样组织学类型占77.1%（270例），非子宫内膜样占22.9%。低级别（子宫内膜样G1和G2）占67.1%，高级别（子宫内膜样G3及非子宫内膜样）占32.9%。78.9%的患者LVSI为阴性或局灶性。FIGO I–II期占82.3%（288例），III–IV期占17.7%（62例）。48.3%的患者接受了辅助放疗和/或化疗，51.7%未接受任何辅助治疗。
**（2）分子检测时间线（Timeline of molecular testing）**：MMR IHC自2020年起实现100%覆盖。p53检测率从2020年的60%逐步提升至2024年的100%，总体305例（87.1%）接受了p53检测。POLE突变检测从2021年的1.2%提升至2023年的78.4%和2024年的100%，总体110例（31.4%）完成了POLE测序。最终115例（32.9%）被归为MMRd，64例为p53abn，5例为POLEmut，51例为NSMP，115例因未完成完整分子检测而被归为分子未分类型。
**（3）POLE突变组（POLE mutant group）**：110例接受POLE检测的患者中，5例（4.5%，95%CI 1.95–10.2%）携带致病性POLE突变，均位于第9外显子，均携带p.Pro286Arg（c.857C>G）变异；1例在第26外显子检出POLE VUS。所有POLEmut患者均为子宫内膜样组织学，除1例为II期外均为I期疾病，其中2例为G3。5例中2例为双分类器（分别与MMRd和p53abn重叠），但最终均归类为POLEmut。经多学科团队（MDT）讨论后，3例患者因POLE阳性而实现辅助治疗降阶梯，最终所有POLEmut患者均未接受辅助治疗。截至末次随访，所有患者均无局部区域或全身复发，持续处于无病生存状态。
**（4）双分类器（Double classifiers）**：共9例患者肿瘤具有双重分子异常。其中7例为MMRd与p53异常重叠，最终归类为MMRd肿瘤；2例为POLEmut分别与p53突变及MMRd重叠，均归类为POLEmut肿瘤且未接受辅助治疗。所有双分类器患者均存活至3年随访。
**（5）基于分子图谱的复发模式（Pattern of recurrence according to molecular profile）**：350例中23例（6.57%，95%CI 4.42–9.67%）出现复发，其中20例为全身转移（12例腹部转移、7例腹外转移、1例腹内外兼有），仅3例为局部区域复发。POLEmut亚组无一复发。64例p53abn患者中11例（17.2%）出现复发，均为全身转移，其中6例（55%）为腹部复发，无一例局部区域失败；所有复发患者均为非子宫内膜样组织学，9/11为诊断时即处于晚期。115例MMRd患者中7例（6.1%，95%CI 2.98–12.03%）复发，4例（57.1%）为腹部复发，1例为局部区域失败。51例NSMP患者中仅2例（3.9%）复发，分别出现全身和局部失败。自18个月起，p53亚组的复发率超越其他亚组。
**（6）基于分子图谱的生存分析（Survival analysis according to molecular profile）**：中位随访33个月，POLEmut和p53abn亚组的3年OS分别为100%和87%，MMRd和NSMP亚组分别为97%和96%。3年无复发生存率（relapse-free survival, RFS）方面，POLEmut和p53abn亚组分别为100%和75%，MMRd和NSMP亚组分别为91%和81%。此外，I–II期患者的3年RFS为92%（95%CI 88%–96%），显著高于III–IV期的74%（95%CI 64%–87%，p=0.00017）；I–II期3年OS为96%（95%CI 93%–99%），也显著优于III–IV期的88%（95%CI 80%–98%，p=0.039）。
**（7）基于分子图谱的亚组分析（Subset analysis according to molecular profile）**：除p53abn亚组外，其余亚组均以子宫内膜样组织学为主，而p53abn亚组中84.3%为非子宫内膜样组织学。高级别病变在p53abn亚组中占95.3%，远高于其他亚组。p53abn亚组中43.7%为III–IV期，也显著高于其他亚组。LVSI显著阳性在p53abn亚组中比率最高，达37.5%。肌层浸润深度在各亚组间差异不显著。
**讨论总结与研究结论**
本研究是首项来自印度的报道，验证了在资源受限环境中分阶段实施EC分子分型的可行性。POLEmut患者即使未接受任何辅助治疗也展现出极佳的预后——3年OS和RFS均为100%，其中2例按ESGO-ESTRO-ESP标准属于高中危组，本应接受辅助放疗但经MDT讨论后实现降阶梯而未复发。这一发现与PORTEC-1试验及丹麦研究中观察到的POLEmut患者极低复发风险一致。目前正在进行的RAINBO项目中的POLE BLUE试验和PORTEC-4a试验正在前瞻性验证POLEmut患者的辅助治疗降阶梯策略。
p53abn亚组在本队列中预后最差（3年OS 87%，RFS 75%），全部复发事件均为全身转移，这可能与该亚组中非子宫内膜样组织学占比高（84.3%）、高级别病变占主导（95.3%）及晚期比例高（43.7%）密切相关。该结果提示p53abn患者需在优化局部区域治疗的同时强化全身治疗。MMRd亚组取得了适中的预后（3年OS 97%，RFS 91%），复发以腹部为主，局部区域复发率较低，提示该亚组患者可能从外照射放疗（external beam radiotherapy, EBRT）中获益有限，而阴道近距离放疗（vaginal brachytherapy, VBT）可能已足够，PORTEC-4a试验正在进一步探讨此问题。NSMP亚组的复发率最低（3.9%），但该亚组预后具有高度异质性，L1细胞粘附分子（L1CAM）表达和雌激素受体（estrogen receptor, ER）状态等新的分子标志物有望进一步细化其风险分层。
在资源受限的策略层面，研究人员提出了一种务实的分阶段实施方案：优先开展成本相对较低的p53和MMR IHC（两者联合可识别大多数具有临床意义的分子亚组），随后逐步引入MLH1启动子高甲基化分析和POLE测序。值得注意的是，对于低危患者可考虑免做POLE检测以节省资源，同时探索基于qPCR的热点突变检测和基于人工智能的HE全切片图像预测分子分型等更经济的替代方案。政府资助的健康保险计划（覆盖住院期间检查费用）以及将POLE检测安排在术后标本上（而非术前活检标本）以降低失败率和优化周转时间的策略，也为LMIC提供了可借鉴的实践经验。
**研究结论**：子宫内膜癌的分子亚型表现出截然不同的复发模式。POLE超突变患者预后极佳，而p53异常患者结局最差。分子分型能够根据个体风险调整治疗方案，从而优化治疗策略。这一方法是实现子宫内膜癌个体化精准治疗的关键步骤。分阶段采纳分子检测有助于弥合精准肿瘤学与资源约束之间的鸿沟，确保中低收入国家的子宫内膜癌患者获得公平的医疗服务。
