原发性醛固酮增多症与原发性高血压的电解质及肾脏代谢特征差异：系统综述与荟萃分析对内分泌高血压筛查的启示

《Frontiers in Endocrinology》：Biochemical and renal-metabolic profiles distinguishing primary aldosteronism from essential hypertension: a systematic review and meta-analysis with implications for endocrine hypertension screening

　　

引言：旨在表征原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism, PA)与原发性高血压(essential hypertension, EH)相比的电解质及肾脏代谢特征，并检视单侧/偏侧化(unilateral/lateralizing)PA与双侧PA之间的差异。方法：系统检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆及Web of Science，检索时间自建库至2026年7月13日。采用随机效应模型合并标准化均数差(standardized mean difference, SMD；Hedges' g)，并辅以临床单位均数差分析、亚组分析、敏感性分析及研究层面meta回归分析。结果：共纳入74项观察性研究，涉及26,143名受试者。与高血压对照相比，PA相关于较低的血钾(SMD = ?1.15, 95% CI ?1.27至?1.02)、较高的血钠(SMD = 0.51, 95% CI 0.38至0.63)及较低的血尿酸(SMD = ?0.23, 95% CI ?0.35至?0.12)，而肌酐、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)无显著差异。相应的PA与对照组均数差为：钾?0.49 mmol/L，钠+1.20 mmol/L，尿酸?20.7 μmol/L。单侧/偏侧化PA的血钾低于双侧PA(SMD = ?0.85)。高血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration, PAC)研究的血钾差异大于低PAC研究(SMD ?1.44 vs. ?1.03；亚组差异p = 0.010)，但连续PAC meta回归无统计学意义。PA的UACR/ACR与尿白蛋白排泄量均较高(SMD分别为0.49和0.73)。讨论：尽管横断面滤过标志物相似，PA仍显示出持续的电解质表型及更高的白蛋白尿。上述发现支持在常规滤过指标基础上联合UACR进行肾脏评估，并强化了PA筛查不应仅依赖显性低钾血症的观点。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/, 标识号CRD420261286832。

1 引言

原发性醛固酮增多症(PA)是以醛固酮自主分泌为特征的疾病群，是继发性高血压最常见的原因。PA在一般高血压人群中约占5%–10%，在难治性高血压患者中占15%–20%。临床分类区分单侧/偏侧化PA与双侧PA，因该区分指导治疗决策：单侧/偏侧化病变可能适合肾上腺切除术，而双侧病变通常以药物治疗为主。醛固酮通过盐皮质激素受体信号传导增加远端肾单位钠重吸收和钾分泌。醛固酮与肾素比值(ARR)筛查的广泛应用以及对肾素非依赖性醛固酮产生连续谱的认知，已将PA表型扩展至经典低钾血症表现之外。既往meta分析虽已涉及心血管、骨骼、血糖及肾脏结局，但电解质与肾脏代谢特征的综合评估仍不充分。

2 材料与方法

2.1 检索策略

系统检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆及Web of Science，检索时间自建库至2026年7月13日。检索词结合PA相关术语、当代亚型术语及结局特异性术语，无语言限制，并手工检索纳入研究和相关系统综述的参考文献列表。本系统综述与meta分析按照PRISMA 2020指南实施和报告，研究方案已在PROSPERO预先注册(注册号CRD420261286832)。

2.2 纳入与排除标准

纳入标准包括：观察性设计(横断面、队列或病例对照)；基于标准化确诊试验(如卡托普利激发试验、生理盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验或口服钠负荷试验)生化确诊的PA；至少报告一项以均数和标准差或可转换形式呈现的结局。PA与EH比较分析的对照组为成人EH患者。亚型分类优先基于肾上腺静脉取样(AVS)、手术或病理，仅影像学分类的研究保留用于敏感性分析。排除标准涵盖综述、动物实验、病例报告和会议摘要，以及诊断不明确或数据无法提取的文献。

2.3 数据提取与质量评价

两位研究者独立筛选文献并提取数据。提取内容包括第一作者、发表年份、国家或地区、研究设计、样本量、年龄、性别分布及各结局的均数和标准差。病例对照和队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估，分析性横断面研究采用乔安娜布里格斯研究所(JBI)2017年八条目检查表评估。54项NOS评估研究均达≥6/9的描述性阈值；20项JBI评估研究中17项全部条目为"Yes"。

2.4 统计学分析

采用R软件及metafor包进行统计分析。由于实验室检测方法和报告单位各异，以标准化均数差(SMD；Hedges' g，经小样本校正)作为主要效应量，采用DerSimonian-Laird随机效应模型合并效应量并计算95%置信区间。异质性以Cochran's Q检验和I2统计量评估。采用Egger回归检验、漏斗图检查及剪补法评估发表偏倚，并通过逐一剔除分析检验合并估计的稳健性，同时生成径向(Galbraith)图识别异常研究。亚组分析考察地理区域、发表时期、对照类型等；研究层面meta回归分析考察发表年份、性别比例失衡及激素指标等潜在调节因素。

3 结果

3.1 文献检索结果

共从四个数据库检索到11,473条记录，去除2,198条重复后余9,275条。经标题与摘要筛选后，162篇报告被索取全文，其中41篇无法获取，余121篇进行全文资格评估。排除47篇后，最终纳入74项研究。

3.2 研究特征与质量评价

全部74项研究均为观察性设计，发表年份为2005至2026年，研究地域涵盖东亚、欧洲、北非和大洋洲。各研究的受试者人口学特征、糖尿病状况、高血压病程、药物准备、筛查与确诊流程、亚型方法、肾脏排除标准及质量评价结果均已汇总。所有纳入研究的对照组均为已排除常见继发原因的高血压成人；三项研究将对照组定义为低肾素性原发性高血压(LREH)，在主要分析中均统一归类为EH并合并分析。

3.3 血钾

共59项研究(PA 7,063例；高血压对照14,621例)比较血钾。PA患者血钾显著低于对照组(SMD = ?1.15, 95% CI: ?1.27至?1.02, I2 = 91.8%)。临床单位敏感性分析显示均数差为?0.49 mmol/L。17项亚型研究显示单侧/偏侧化PA血钾低于双侧PA(SMD = ?0.85, 95% CI: ?1.13至?0.57)。meta回归显示血钾差异随发表年份推移而收窄(斜率0.038/年, p < 0.001)；2015年及之前发表的研究血钾差异大于2015年之后的研究(SMD = ?1.50 vs. ?0.96)。东亚与非东亚研究间无显著差异。

3.4 血钠

共31项研究(PA 3,380例；对照组6,062例)显示PA血钠显著升高(SMD = 0.51, 95% CI: 0.38至0.63, I2 = 84.0%)，临床单位均数差为+1.20 mmol/L。7项亚型研究显示单侧/偏侧化PA血钠高于双侧PA(SMD = 0.43, 95% CI: 0.22至0.64)。碳酸氢盐证据有限且测量方法异质，未合并分析。

3.5 血肌酐

42项研究(PA 5,439例；对照组10,788例)显示两组血肌酐无显著差异(SMD = 0.01, 95% CI: ?0.05至0.07, I2 = 61.2%, p = 0.803)。13项亚型研究亦显示单侧/偏侧化与双侧PA间无显著差异(SMD = ?0.07)。

3.6 估算肾小球滤过率

36项研究(PA 5,307例；对照组9,991例)显示两组eGFR无显著差异(SMD = 0.02, 95% CI: ?0.05至0.09, I2 = 69.4%, p = 0.625)。基于均数差的敏感性分析同样为无效结果(MD = 0.34 mL/min/1.73 m², 95% CI: ?1.07至1.75)。按是否排除肾脏疾病分层未显示显著亚组差异。

3.7 尿白蛋白结局

按测量类型分别分析。UACR/ACR在PA中升高(k = 8; SMD = 0.49, 95% CI: 0.33至0.66)，尿白蛋白排泄量亦升高(k = 9; SMD = 0.73, 95% CI: 0.22至1.25)。每项研究保留一个优先白蛋白指标的敏感性分析显示SMD = 0.60(k = 19)。

3.8 血尿素氮

8项研究(PA 1,271例；对照组2,392例)显示BUN在两组间无显著差异(SMD = ?0.07, 95% CI: ?0.21至0.06, I2 = 61.0%)。

3.9 血尿酸

23项研究(PA 2,857例；对照组4,293例)显示PA血尿酸显著降低(SMD = ?0.23, 95% CI: ?0.35至?0.12, I2 = 78.1%)，临床单位均数差为?20.7 μmol/L。3项亚型研究显示单侧/偏侧化与双侧PA间差异未达统计学意义(SMD = ?0.19)。

3.10 激素谱与研究层面meta回归

PA与较高的血浆醛固酮浓度(PAC)、ARR及尿醛固酮相关，与较低的血浆肾素活性(PRA)和直接肾素浓度相关。单侧/偏侧化PA较双侧PA显示更高的PAC和ARR及更低的PRA。连续PAC与血钾、血钠或eGFR效应量无显著关联；但高PAC亚组(≥30 ng/dL)的血钾差异大于低PAC亚组(SMD ?1.44 vs. ?1.03；亚组差异p = 0.010)。

3.11 敏感性分析与发表偏倚

逐一剔除分析未实质性改变主要合并估计方向。排除LREH研究后血钾、血钠、肌酐和BUN估计值相似。血钾累积meta分析显示估计值稳定于SMD = ?1.15。血钾漏斗图存在不对称性(Egger p < 0.001)，但剪补法未填补研究，合并SMD仍为?1.12。血钠、肌酐、eGFR和尿酸的Egger检验均无统计学意义。

4 讨论

本meta分析识别了PA一致但不断演变的生化表型。与高血压对照相比，PA相关于较低血钾、轻度升高血钠及较低血尿酸；肌酐、eGFR和BUN在两组间相似；而UACR/ACR与尿白蛋白排泄量在PA中升高。钾钠改变与盐皮质激素受体激活后远端肾单位上皮钠通道及Na⁺/K⁺-ATPase活性增强的生理机制一致。单侧/偏侧化PA电解质差异更大，与多数单侧病例醛固酮自主性更强相符。eGFR结果未重复2020年meta分析报告的PA中eGFR升高，可能与纳入更广泛、更轻度的PA表型有关。横断面滤过标志物无差异并不排除肾组织受累：醛固酮相关容量扩张和超滤可能在诊断时维持或升高滤过率，而慢性盐皮质激素过量促进肾小球及肾小管间质损伤。较高的白蛋白尿可能在肌酐基滤过指标下降前即检测肾小球或微血管损伤，支持在PA肾脏评估中联合检测UACR。血尿酸轻度降低可能与容量扩张、血液稀释、肾血流动力学改变及肾小管尿酸盐处理异常有关，应视为肾脏代谢表型的一部分而非肾功能完好的证据。研究局限性包括：均为观察性研究、多数为横断面设计、部分结局异质性较大、药物准备和检测方法各异、缺乏个体患者数据，以及Galetta等研究的剔除属事后分析。

5 结论

PA具有可识别的电解质和肾脏代谢特征：较对照组血钾更低、血钠轻度升高、血尿酸降低且白蛋白尿升高。电解质差异在单侧/偏侧化PA中更为显著，且在近期研究中有所缩小，与更广泛识别轻度病变的趋势一致。横断面肌酐、eGFR和BUN相似并不排除肾脏受累，UACR可能提供更敏感的基线信号。这些发现支持PA筛查不应仅依赖显性低钾血症，肾脏评估应包含白蛋白尿检测与常规滤过指标。