利用主动学习与高通量分子测定构建进化鲁棒的转录激活子预测模型ADhunter

《Genome Biology》：Active learning enables evolutionary discovery and characterization of fungal transcriptional activators

　　

摘要

背景

生物发现和设计越来越多地由基于高通量技术数据而非昂贵实验训练的预测模型来指导。然而，现有数据集往往由于模式生物的过度代表而存在偏差，导致模型在非模式物种的进化研究中失效。我们关注转录激活子，它们含有促进基因表达的激活域（ADs）。ADs 本质上是无序的且保守性较差，限制了使用比较基因组学对其进行研究。

结果

我们提出了一个混合框架，利用高通量分子测定和主动学习来量化进化空间中的生物特性。我们开发了 ADhunter，一个高容量的回归模型，在识别转录激活子和量化其强度方面优于最先进算法。我们使用基于模型的不确定性来指导从 2,400 个真菌基因组中 7,842,516 个蛋白质的进化采样。我们功能表征了来自 1,071 个真菌基因组的 9,836 个 ADs，与现有数据集相比，基因组代表性提高了 15.5 倍。全面采样提高了模型的泛化能力，并为非模式真菌中的 3,416 个蛋白质提供了首个功能注释。ADhunter 的可解释性分析与生物物理模型一致，并揭示了新颖的、被低估的蛋白质密码。

结论

这些结果凸显了从非模式生物中采样以构建进化鲁棒的函数基因组学模型的重要性。我们的框架提供了一种通用策略，用于构建能够更好地捕捉自然序列-功能关系多样性的预测模型。