肥胖相关代谢应激通过 NF-κB 信号通路损害子宫内膜 eMSC 功能及蜕膜化过程

《Stem Cell Research & Therapy》：Obesity impairs endometrial mesenchymal stromal/stem-like cells function and decidualization via NF-κB signaling activation

　　

摘要

背景

子宫内膜间质基质/类干细胞（eMSC）在子宫内膜再生、接受性和早期妊娠期间的蜕膜化过程中起着关键作用。肥胖症以慢性代谢和炎症紊乱为特征，与不孕症密切相关。然而，其对eMSC功能和蜕膜分化的影响仍知之甚少。本研究探讨了与肥胖相关的代谢应激是否通过激活NF-κB信号通路来损害eMSC的生物学功能及蜕膜化过程，从而可能降低子宫内膜的接受性并导致不良生殖结局。

方法

使用Western blot和免疫组化技术分析了非肥胖女性和肥胖女性的子宫内膜组织中的凋亡和接受性标志物。通过定量PCR和免疫组化技术评估了两组女性妊娠早期的蜕膜组织中的蜕膜化标志物。在体内实验中，雌性小鼠被喂食高脂饮食（HFD）或对照组饮食（CON）九周后进行交配，以评估着床结果和蜕膜反应。采用标记保留细胞技术鉴定小鼠中的子宫内膜干细胞/祖细胞。在体外实验中，从子宫内膜组织中分离出的human eMSC暴露于棕榈酸（PA）以模拟与肥胖相关的代谢应激，并评估其表型表达、增殖能力、迁移能力、克隆生成能力、自我更新能力及蜕膜化能力。通过RNA测序确定PA暴露所改变的信号通路。通过定量PCR和Western blot检测NF-κB的激活情况，并使用NF-κB抑制剂Bay11-7082研究其机制作用。

结果

肥胖女性表现出子宫内膜凋亡增加以及接受性标志物表达减少，同时蜕膜组织中的IGFBP1和PRL表达显著下降。同样，HFD诱导的肥胖小鼠也表现出子宫接受性受损、蜕膜转化缺陷以及着床位点减少。与肥胖相关的代谢应激显著损害了体外eMSC的增殖能力、迁移能力、克隆生成能力、干细胞相关特性及蜕膜化能力。转录组和生化分析表明NF-κB信号通路参与了PA诱导的eMSC功能障碍。PA处理的eMSC表现出NF-κB通路激活增强、促炎细胞因子表达升高以及氧化应激增加。通过药物抑制NF-κB可部分恢复PA处理后eMSC的受损表型和蜕膜化能力，并改善HFD小鼠的生殖参数。

结论

我们的研究结果表明，与肥胖相关的代谢应激可能通过破坏eMSC的多种生物学特性而影响子宫内膜的接受性和蜕膜化过程。机制上，NF-κB信号通路似乎参与了这一过程，而通过药物抑制NF-κB信号通路可在肥胖模型中部分恢复eMSC的功能并改善生殖结局。这些发现揭示了eMSC功能障碍在肥胖相关子宫内膜异常中的潜在作用，并强调了NF-κB信号通路作为潜在治疗靶点的价值，值得进一步研究。

临床试验编号

不适用。