风湿性多肌痛患者的大血管损伤：POLYMYACARD队列中整合血管表型分析

《Arthritis Research & Therapy》：Macrovascular damage in polymyalgia rheumatica: integrated vascular phenotyping in the POLYMYACARD cohort

　　

背景： 本研究首次在风湿性多肌痛（PMR）患者中，利用颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（cfPWV）和颈动脉灰阶/彩色多普勒超声（GSUS/CDUS），综合评估一系列振荡测量法和超声测量法的大血管损伤标志物，并探讨这些标志物与传统心血管（CV）危险因素及炎症参数之间的关联。 方法： 通过cfPWV评估主动脉僵硬度。GSUS测量颈动脉内中膜厚度（cIMT）、斑块存在情况及累积斑块面积。CDUS评估血流动力学/顺应性替代指标，包括颈总动脉（CCA）、颈内动脉（ICA）和颈外动脉（ECA）的阻力指数（RI）和搏动指数（PI）。采用多变量线性回归（MLR）和倾向性评分匹配（PSM）校正混杂因素。 结果： 共获得72例PMR患者的cfPWV数据，其中26例同时接受了GSUS/CDUS检查。与对照组相比，经MLR和PSM校正后，PMR患者的cfPWV显著升高（padj=0.012），ECA的RI（padj=0.020）和PI（padj=0.027）亦显著升高。PSM进一步提示PMR患者中亚临床动脉粥样硬化的患病率更高[13/16（81.3%）对7/16（43.8%）；校正后p=0.028]。C反应蛋白升高的患者斑块面积更大[0.41（0.13–1.07）对0.05（0.00–0.31）；p=0.016]。cfPWV和颈动脉标志物与年龄相关（cfPWV r=0.588，p<0.001；cIMT r=0.542，p=0.004；斑块r=0.662，p<0.001），亦与平均动脉压相关（cfPWV ρ=0.247，p=0.038；cIMT r=0.515，p=0.020；斑块r=0.596，p=0.006）。 结论： 与传统CV危险因素无关，PMR患者与对照组相比表现出主动脉僵硬度增加及ECA颈动脉搏动性和阻力升高。这些无创血管标志物可能有助于识别CV风险增加的PMR患者，并支持在临床诊疗中进行整合性CV风险评估。

一、研究背景与问题

风湿性多肌痛（PMR）是一种主要影响老年人的炎症性自身免疫性疾病，女性发病率约为男性的2至3倍。该病以肩带和骨盆带对称性疼痛、晨僵时间延长以及发热、体重减轻和抑郁等全身表现为特征，严重影响患者生活质量。PMR常与巨细胞动脉炎（GCA）密切相关，两者在临床和病理生理机制上存在大量重叠。PMR的诊断主要基于临床症状和炎症标志物的支持，但由于缺乏特异性生物标志物、症状表现异质性强且与其他疾病存在重叠，诊断仍具挑战性。2012年欧洲风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）制定的分类标准主要用于研究目的，有助于疾病分类。

越来越多的证据表明PMR患者的心血管疾病（CVD）风险增加。英国一项纳入3,249例PMR患者和12,735例匹配对照的大规模研究报道，主要心血管事件发生率为每1,000人年12.2例，校正后风险比（HR）为2.6（95% CI：2.4–2.9）。然而，并非所有研究均显示PMR患者CVD风险升高，且总体死亡率与一般人群无显著差异。研究结果的异质性可能归因于各研究对GCA的排除不一致、研究设计差异以及终点定义和结局判定方式的多样性。值得注意的是，传统CVD风险评估工具如系统性冠状动脉风险评估（SCORE）、Framingham风险评分和前瞻性心血管明斯特（PROCAM）风险评分在自身免疫性风湿病（ARDs）患者中往往低估CVD风险，因为这些工具未纳入全身性炎症、慢性糖皮质激素治疗及相关合并症等疾病特异性因素。因此，有必要评估替代性CV风险标志物以优化PMR患者的CVD筛查。颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（cfPWV）作为评估主动脉僵硬度的金标准，对预测未来心血管事件和全因死亡率具有重要价值。颈动脉内中膜厚度（cIMT）和颈动脉斑块评估也是CVD风险评估的补充标志物，可检测亚临床动脉粥样硬化。阻力指数（RI）和搏动指数（PI）等多普勒参数可提供功能性血管信息。然而，目前关于PMR患者中这些新型CVD标志物的数据十分匮乏，本研究旨在首次全面评估PMR患者中一系列新型CV替代标志物。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项横断面观察性研究，纳入72例符合2012年EULAR/ACR临时分类标准的PMR患者，作为多中心德国CARD队列中POLYMYACARD研究的一部分。排除标准包括年龄<50岁或>85岁、无法提供知情同意、妊娠、已知主动脉或颈动脉狭窄、终末期肾病（eGFR<30 ml/min/1.73 m2）、BMI>45 kg/m2以及临床资料提示合并GCA者。研究经莱茵兰-普法尔茨州医学委员会批准。

研究采用的主要技术方法包括：使用Vicorder^?系统（SMT Medical，德国维尔茨堡）无创评估主动脉僵硬度，通过cfPWV测量，以三次连续测量的平均值进行分析，cfPWV>10 m/s视为CVD风险增高。在亚组中，由德国超声医学学会（DEGUM）认证培训师K.T.使用MyLab9-US设备（Esaote）配备4–15 MHz线性探头进行灰阶超声（GSUS）和彩色多普勒超声（CDUS）检查。GSUS测量cIMT、斑块存在情况及累积斑块面积，亚临床动脉粥样硬化（SCA）定义为cIMT>0.9 mm和/或存在一个或多个斑块。CDUS评估颈总动脉（CCA）、颈内动脉（ICA）和颈外动脉（ECA）的RI和PI。统计分析采用Shapiro-Wilk检验评估正态性，使用t检验、Mann-Whitney U检验、单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验比较组间差异，采用Spearman's rho或Pearson's r评估相关性。为校正混杂因素，研究人员预先选择年龄、性别、糖尿病、动脉高血压和吸烟进行线性回归和倾向性评分匹配（PSM）校正。PSM采用遗传匹配法，总体队列使用有放回匹配，超声亚组使用无放回匹配。

三、研究结果

组间差异分析（患者对对照组）：cfPWV、多普勒指数、cIMT和斑块

在未校正分析中，PMR患者的cfPWV显著高于对照组[9.21（1.81）对7.19（1.38）；p<0.001]，经性别、糖尿病、年龄、动脉高血压和吸烟校正的线性回归模型后差异仍显著（β=0.581；95% CI：0.114至1.047；p_adj=0.015）。未校正分析中，CDUS来源的标志物在CCA-RI、ICA-PI、ICA-RI、ECA-PI和ECA-RI方面均显示组间显著差异。同样，cIMT、斑块面积和SCA患病率在未校正分析中组间差异显著。经CV危险因素校正后，斑块面积（β=0.469；95% CI：0.027–0.246；p_adj=0.007）、ICA-RI（β=0.077；95% CI：0.017–0.138；p_adj=0.012）、ECA-PI（β=0.170；95% CI：0.131–0.807；p_adj=0.007）和ECA-RI（β=0.056；95% CI：0.017–0.095；p_adj=0.005）在PMR患者中仍显著改变。然而，cIMT、CCA-PI、CCA-RI和ICA-PI在校正后不再显著。

倾向性评分匹配（PSM）分析

PSM用于平衡年龄、性别、吸烟状态、动脉高血压和糖尿病方面的差异。总体队列中通过有放回遗传匹配确定71对匹配对，超声亚组中通过无放回匹配获得16对匹配对。与线性回归模型一致，cfPWV [9.20（8.06–10.64）对8.20（7.70–9.28）；p_adj=0.012]、ECA-PI [2.62（0.50）对2.15（0.54）；p_adj=0.027]和ECA-RI [0.87（0.05）对0.81（0.07）；p_adj=0.020]在PSM后差异仍具统计学显著性。与线性回归模型不同，累积斑块面积和ICA-RI在PSM后不再显著。此外，PSM显示PMR患者斑块数量负担更大[12（75.0%）对6（37.5%）；p_adj=0.033]且SCA患病率更高[13（81.3%）对7（43.8%）；p_adj=0.028]。

cfPWV和颈动脉超声标志物与患者组别及疾病特征的相关性

在PMR患者中，cfPWV与年龄（r=0.588，p<0.001）、平均动脉压（MAP）（rho=0.247，p=0.038）和收缩压（SAP）（rho=0.331，p=0.005）相关。cIMT与年龄（r=0.542，p=0.004）、cfPWV（r=0.519，p=0.019）、MAP（r=0.515，p=0.020）和体重（rho=0.432，p=0.044）相关。接受改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的患者cIMT值较低[0.77（0.54–0.96）对0.99（0.93–1.20），p=0.024]，而他汀类治疗患者[1.25（0.27）对0.91（0.22），p=0.003]和有既往CVD事件患者[1.22（0.34）对0.93（0.21），p=0.020]的cIMT值较高。但cIMT与DMARD治疗的关联在控制年龄因素后不再显著（p_adj=0.203）。累积斑块面积与年龄（r=0.662，p<0.001）、cfPWV（r=0.812，p<0.001）、SAP（r=0.686，p<0.001）和MAP（r=0.596，p=0.006）相关，且在动脉高血压患者[0.38（0.09–0.59）对0.00（0.00–0.05），p=0.015]和CRP升高患者[0.41（0.13–1.07）对0.05（0.00–0.31），p=0.016]中显著更高。此外，CCA-RI与年龄相关（r=0.593，p=0.005）。

四、讨论与结论

本探索性横断面分析显示，PMR与以大动脉僵硬度增加和ECA搏动性及阻力升高为特征的大血管功能障碍模式相关。全身性炎症（以CRP反映）和患者相关因素（年龄和MAP）与这些指标相关，提示炎症负荷和血流动力学负荷可能促成所观察到的血管改变。这是首个在PMR中同时评估一系列振荡测量法和超声测量法大血管损伤标志物的研究，也是该疾病中血管替代结局的最大规模研究之一。

既往研究也报道了PMR中动脉僵硬度增加。Scrivo等人在48例PMR患者中发现心踝血管指数（CAVI）升高。两项研究分别发现39例和65例PMR患者的PWV高于匹配对照，且均报道糖皮质激素治疗随访期间PWV降低，提示PMR中动脉僵硬度至少部分可逆。本研究特意排除了合并GCA的PMR患者，以专门评估临床孤立性PMR患者的血管改变，结果表明即使无临床明显的大血管血管炎，PMR中也可能存在大血管功能障碍。然而，PMR和GCA存在重叠的炎症和血管机制，不能完全排除亚临床血管炎过程对观察到的血管改变的贡献。

本研究中，cIMT在校正混杂因素后组间无显著差异，与既往报道形成对比。既往多数研究主要在血管炎累及背景下评估cIMT，提示cIMT增加可能部分反映炎症相关的血管壁改变而非真正的动脉粥样硬化负荷。此外，越来越多的证据对cIMT作为动脉粥样硬化替代标志物的有效性提出质疑，因为高危斑块最常发生在颈动脉球部或ICA，而非通常用于cIMT评估的CCA测量部位。相比之下，斑块负荷对预测未来CV事件的效力优于cIMT，斑块面积被认为是未来冠心病事件的独立预测因子。本研究中，累积斑块面积在线性回归模型中组间差异显著，但PSM后未保留统计学显著性，不过PSM后PMR组的斑块面积数值仍较高。PSM分析还显示PMR患者斑块存在率和SCA患病率更高，总体提示PMR中动脉粥样硬化改变负担增加。

校正后的线性回归和PSM分析均显示PMR患者ECA-PI和ECA-RI值高于健康对照。ICA-RI在线性回归分析中显著升高，而CCA的CDUS参数及ICA-PI组间无差异。ECA来源的顺应性指数研究较少，主要因为ECA似乎较少涉及脑血管事件。然而，ECA供应面部和头皮组织的高阻力血管床，并通过侧支通路在严重颈动脉狭窄和急性卒中情况下可对脑血液循环做出贡献。Bai等人报道急性及慢性缺血性卒中患者三条颈动脉的RI值均升高，即使在校正CV危险因素和颈动脉斑块负荷后仍如此，提示这些多普勒参数可能提供额外的血管功能信息。ICA作为脑血流的主要供应血管，是卒中风险评估中最具临床相关性的血管。ICA-RI升高已被确定为CV事件（包括急性心肌梗死、卒中和心血管死亡）的独立预测因子。Staub等人进一步证明ICA-RI对CV发病率和死亡率的预测价值至少与cIMT相当。然而，由于PI和RI作为预后参数的证据尚不充分，应结合经过更好验证的血管损伤标志物进行解读。本研究未仅依赖这些指数，而是将其与已确立的血管影像学和功能性生物标志物相结合，以捕捉血管健康的不同方面。

cfPWV与年龄和血压的相关性与一般人群中的已知模式一致，年龄和血压是cfPWV的两个主要独立决定因素。年龄相关的主动脉僵硬度增加主要归因于血管老化过程中弹性蛋白降解和结构性动脉壁重塑导致的主动脉弹性进行性丧失。cfPWV与血压的关系复杂且可能双向：动脉僵硬度增加可能促进收缩压升高，而高血压本身加速动脉硬化。CRP升高患者中累积斑块面积更大，支持全身性炎症可能与动脉粥样硬化负担相关的概念，其生物学机制包括慢性低度炎症驱动内皮功能障碍、增加氧化应激、促进单核细胞募集和泡沫细胞形成，以及促炎细胞因子破坏血管稳态、加速平滑肌细胞激活和细胞外基质重塑。DMARD治疗患者cIMT值较低可能提示持续抗炎治疗对血管壁改变的保护作用，但DMARD治疗患者年龄显著较大，不能推断因果关系。他汀治疗患者cIMT值较高可能反映适应证混杂，即他汀治疗作为既往血脂异常和较高基线动脉粥样硬化风险的标志。

本研究存在以下局限性：未评估CV替代标志物对未来死亡率或发病率的预后影响；PMR患者传统CV危险因素患病率高于对照可能引入偏倚，虽经PSM和多变量回归校正但仍不能排除残余混杂；超声亚组匹配对数较少（n=16）可能限制统计效能；糖皮质激素治疗可能影响血管指标，累积暴露效应不能排除；GCA主要基于临床依据排除，可能无法完全排除亚临床血管炎；超声亚组样本量相对较小，因颈动脉影像学在CARD队列中较晚实施，但招募为连续入组且样本量足以支持所进行的分析。

研究结论： 本研究首次对PMR患者进行了一系列血管病变和动脉粥样硬化替代标志物的整合评估，也是首个在该人群中结合血管僵硬度评估、颈动脉多普勒指数和斑块负荷测量的研究。研究发现PMR患者与对照组相比表现出主动脉僵硬度增加及ECA搏动性和阻力升高。鉴于这些血管标志物具有无创、无辐射且易于应用的特点，可能有助于PMR患者的CV风险分层。然而，需要更大规模的前瞻性纵向研究来确认这些发现并确定其对未来CV结局的预后价值。