基于转录组学与可解释人工智能的神经内分泌肿瘤分子分型及多组学验证

《Human Genomics》：AI-powered histopathology classifiers identify transcriptomic biomarkers associated with cell cycle regulation and increased mitotic activity in poorly differentiated neuroendocrine carcinoma

　　

摘要

背景

神经内分泌肿瘤（NENs）是一组起源于多个器官神经内分泌细胞的生物学异质性上皮恶性肿瘤。尽管与其他实体瘤相比被认为较为罕见，但近几十年来其发病率增加了六倍以上。主要的临床挑战在于准确区分侵袭性、低分化（PD）神经内分泌癌（NECs）和生长缓慢、高分化（WD）神经内分泌瘤（NETs），二者在预后结果和治疗反应上存在显著差异。传统组织病理学往往不足以进行可靠的分类或确定肿瘤起源，促使了对分子信息辅助诊断方法的需求。

方法

我们对来自 11 个不同解剖部位的 36 例神经内分泌肿瘤（NENs）进行了转录组学分析，其中包括 21 例高分化神经内分泌瘤（WD-NETs）和 15 例低分化神经内分泌癌（PD-NECs）。我们开发了一种可解释的基于人工智能的组织病理学分型器，其受试者工作特征曲线下面积（AUC-ROC）达到 0.87–0.93。

结果

PD-NECs 表现出细胞周期调节和 DNA 损伤反应相关基因的上调，包括 SFN、CHEK1、E2F1、CDC6 和 TTK。相比之下，神经内分泌谱系相关基因（如在神经组织中优先表达的 CAMK2B 和 PAK3）在 WD-NETs 中富集。通过免疫组化正交验证了区分 WD-NET 和 PD-NEC（分别为 PAK3 和 EZH2）的 AI 衍生转录组学生物标志物。我们在公开可用的 NEN DNA 甲基化数据集中的独立验证进一步支持了我们的发现。此外，基于 DNA 甲基化的有丝分裂年龄分析显示，与肺 NETs 相比，肺 NECs 表现出显著更高的有丝分裂活性和增殖潜力，这与我们的转录组学发现一致。

结论

本研究建立了一个用于 NENs 分子分类的整合多组学框架，补充了传统的组织病理学评估。通过结合转录组学分析、可解释机器学习和表观遗传学验证，我们的方法能够实现改善肿瘤分层、识别混合或误诊病例，并支持开发生物标志物驱动的诊断和治疗策略。