雄激素相关性状与代谢功能障碍相关脂肪性肝病的共享遗传架构及候选基因KPNB1的鉴定与验证

《Human Genomics》：Shared genetic architecture between PMOS and MASLD: a transcriptome-wide association study prioritizes candidate hepatic genes

　　

摘要

目的

多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是高发代谢性疾病，二者常合并发生，但其共同的遗传基础尚未得到充分阐明。

方法

我们整合全基因组关联研究（GWAS）汇总统计量，探讨PMOS、睾酮（T）、游离雄激素指数（FAI）与MASLD之间的遗传架构。随后开展肝脏全转录组关联研究（TWAS），筛选遗传预测表达与雄激素相关性状相关的基因，并通过共定位分析优先筛选与MASLD共享遗传信号的候选基因。此外，我们进行功能注释与通路富集分析以刻画相关生物学过程，并利用产前雄激素（PNA）诱导小鼠模型对候选基因进行体内验证。

结果

遗传相关分析显示MASLD与雄激素相关性状之间存在显著共享遗传力；条件Q-Q图表明MASLD相关变异在雄激素相关位点中存在非随机富集。我们还在5号染色体上鉴定出一个新的FAI相关位点，进一步支持雄激素相关性状与MASLD共享遗传架构的观点。肝脏TWAS联合共定位分析优先筛选出9个基因，其中整合分析将KPNB1列为首要候选基因，体内证据显示PNA小鼠肝脏Kpnb1表达上调伴随脂肪变性及相关血脂紊乱。

结论

我们的发现深化了对PMOS与MASLD之间共同遗传架构的认识，并将KPNB1优先列为连接雄激素失调与肝脂代谢的生物验证候选基因。研究结果进一步表明PMOS是一种多系统代谢性疾病，并为解释受累女性MASLD负担增加提供了新的分子机制视角。