丁酸通过HDAC3-H3K27ac-SCGN表观遗传通路增强GLP-1分泌改善妊娠糖尿病

《Journal of Translational Medicine》：The gut microbiota-derived butyrate improves gestational glucose homeostasis through HDAC3 inhibition and epigenetic activation of the SCGN/GLP-1 axis

　　**摘要****背景**肠道微生物群来源的代谢物丁酸缺乏与妊娠糖尿病（GDM）相关，但具体的致病分子通路尚不明确。鉴于丁酸已确认为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，我们假设丁酸通过表观遗传重编程肠道激素分泌来发挥其对妊娠期葡萄糖稳态的有益作用。**方法**我们将临床观察与因果性实验相结合。首先，采用嵌套病例对照研究测量孕妇血清中的丁酸和活性GLP-1水平。其次，利用高脂饮食和抗生素诱导的GDM小鼠模型，给予产丁酸益生菌丁酸梭菌（*Clostridium butyricum*）治疗，并进行代谢和微生物组学分析。对结肠组织进行HDAC表达和组蛋白乙酰化分析。第三，在肠内分泌细胞中使用丁酸钠、HDAC3调节以及整合RNA测序/H3K27ac染色质免疫沉淀测序来阐明机制。最后，利用HDAC3杂合敲除小鼠进行遗传学验证。**结果**在临床队列中，发展为GDM的女性血清丁酸和GLP-1水平始终较低，在孕早期和孕中期均表现明显（均*p* < 0.05）。在小鼠中，补充丁酸梭菌可减轻高血糖、胰岛素抵抗和昼夜血糖节律紊乱。与此并行的是，全身丁酸水平升高、产丁酸肠道细菌富集、结肠HDAC3蛋白减少以及整体组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac）增加。肠内分泌细胞的多组学分析鉴定出促分泌素（SCGN）为直接靶基因，丁酸同时增强其转录和启动子区域的H3K27ac。因此，丁酸和HDAC3敲低均增加了SCGN表达和GLP-1分泌，而HDAC3过表达则抑制了这一通路——该效应可通过联合丁酸处理逆转。丁酸梭菌驱动的代谢改善和SCGN上调在HDAC3单倍体不足小鼠中完全消失。**结论**我们证明丁酸通过特异性抑制肠道HDAC3来改善GDM。这种抑制通过增强H3K27ac表观遗传激活SCGN转录，从而增强GLP-1分泌。我们的研究阐明了一条新的肠道微生物群-表观遗传-激素轴，将HDAC3及其下游的SCGN/GLP-1通路确定为预防或治疗GDM的潜在靶点。