CEACAM1-SHP-1信号轴介导滤泡细胞毒性T细胞功能耗竭及其在卵巢癌抗肿瘤免疫中的意义

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Functional exhaustion of human follicular cytotoxic T cells is associated with CEACAM1 expression and dysregulation of the SHP1–LCK–ZAP70 signaling axis

　　

摘要

卵巢癌中有效的抗肿瘤免疫仍然有限，部分原因是肿瘤浸润T细胞亚群存在严重功能障碍。滤泡细胞毒性T细胞（Tfc），一种近期发现的CD8⁺ T细胞群体，具有滤泡辅助T细胞的特征，是抗肿瘤免疫反应的关键介质；然而，调控Tfc细胞活性的分子机制仍知之甚少，尤其是在肿瘤微环境中。本研究利用体外细胞培养模型表明，免疫检查点蛋白癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）在体外分化的一群功能受损的Tfc细胞亚群中富集，并与效应功能受损相关。从机制上看，CEACAM1表达与SHP-1激活升高相关，后者干扰了近端TCR信号转导，同时伴随LCK和ZAP70总蛋白丰度降低，这与Tfc细胞的功能耗竭表型相关。在CEACAM1阳性Tfc细胞中对SHP-1/LCK/ZAP70信号轴进行遗传或药理学调控，可部分恢复近端TCR信号转导以及细胞毒性和B细胞辅助功能。综上所述，我们的体外研究结果支持CEACAM1相关SHP-1信号轴参与人类Tfc细胞功能受损的观点，并为进一步研究该通路作为增强抗肿瘤免疫的潜在靶点提供了依据。