《Journal of Rare Diseases》：Expanding the neurobehavioral phenotype of HERC2-related disorder in the Amish
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目的：HERC2相关障碍（常染色体隐性智力发育障碍-38型（Autosomal recessive intellectual developmental disorder-38, MRT38）；在线孟德尔人类遗传学#615516）是一种常染色体隐性神经发育疾病
目的：HERC2相关障碍（常染色体隐性智力发育障碍-38型（Autosomal recessive intellectual developmental disorder-38, MRT38）；在线孟德尔人类遗传学#615516）是一种常染色体隐性神经发育疾病，特征为全面发育迟缓、肌张力低下、自闭症行为、轻度畸形特征和癫痫风险增加。本研究旨在进一步描述由创始人变异HERC2 c.1781C>T（NM_004667.5）引起的阿米什个体HERC2相关障碍的临床表型，通过心理测量学测试描绘神经行为表型，并探讨父母与诊断和护理相关的经验。
方法：十六名患有HERC2相关障碍的阿米什个体被纳入研究。通过医疗记录审查和父母问卷收集临床数据。使用标准化心理测量工具评估神经发育和行为表型，包括贝利婴幼儿发展量表第四版（Bayley-4）和自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）。由于参与者年龄超出Bayley-4常模年龄范围但存在严重发育迟缓，Bayley-4结果被描述性地用作发育年龄等值分数，而非年龄常模标准分数。
结果：全面发育迟缓在该队列中普遍存在。通过ADOS-2确定的ASD分类在8/13（61.5%）个体中被识别。该队列还表现出显著的医学共病，包括癫痫（6/16）、发育倒退（5/16）和听力损伤（6/16），从而扩展了目前公认的阿米什人群中HERC2相关障碍的表型。父母的反馈强调了早期诊断、预期指导和获得早期干预服务的重要性。
结论：本研究扩展了阿米什社区中HERC2相关障碍的已知临床和神经行为表型。研究结果强调了频繁的自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）相关特征和额外的医学共病，包括癫痫、听力损伤和发育倒退。这些结果支持制定专家知情的临床指导，以及未来进行更早期分子诊断、文化适宜的行为支持和系统神经及听力监测的研究。
**HERC2相关障碍在阿米什人群中的临床与神经行为表型扩展：一项基于16名个体的研究**
**研究背景与目的**
HERC2相关障碍（HERC2-related disorder，在线孟德尔人类遗传学（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）#615516）是一种常染色体隐性神经发育障碍，由HERC2基因突变引起。该基因编码一种大型E3泛素连接酶，参与泛素化和蛋白质稳态，并与E6AP/UBE3A存在功能相互作用，为Angelman样表型提供生物学解释。在北美旧秩序阿米什人群中，存在一个致病性错义创始人变异HERC2 c.1781C>T（NM_004667.5），导致以全面发育迟缓、肌张力低下、自闭症样行为、轻度畸形特征和癫痫风险增加为主要临床特征。尽管发育迟缓和自闭症谱系特征已被认识，但标准化心理测量学表征仍然有限，且对听力损伤、发育倒退等共病的认识不足。因此，本研究旨在进一步阐明阿米什人群中该变异导致的临床表型，通过标准化心理测量工具描绘神经行为特征，并收集父母在诊断和关怀中的经验，以改进临床指导和支持服务。
**研究设计与主要方法**
研究人员从俄亥俄州Mt. Eaton的New Leaf Center Clinic for Special Children招募了16名经分子确认的HERC2 c.1781C>T纯合阿米什个体（9名女性，7名男性；中位年龄191个月，范围56-396个月）。其中9例通过靶向变异检测确认，7例通过外显子组测序确认。研究采用回顾性自然史设计，通过医疗记录审查和半结构化父母问卷收集数据。心理测量评估使用贝利婴幼儿发展量表第四版（Bayley-4）评估发育年龄等值水平，以及自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）进行ASD相关特征分类。由于参与者年龄超出Bayley-4常模范围，结果仅作描述性解释，未计算发育商。统计分析采用描述性统计及Mann-Whitney U检验比较性别差异。
**研究结果**
**医学共病**
在16名个体中，癫痫见于6名（37.5%），听力损伤见于6名（37.5%），发育倒退见于5名（31.3%）。其中听力损伤为既往阿米什人群中未曾报告的新发现，扩展了已知临床表型。部分个体在儿童早期出现喂养困难，1名需要胃造口管置入。睡眠困难、行为问题和精神药物使用亦较为常见。
**生长**
纵向生长数据显示，出生时身高和体重均在正常范围，但随后出现生长落后趋势。女性身高受影响最显著，4名个体在儿童期身高Z评分低于-3。整体上，体重和身高在最近随访时均低于50百分位，提示生长迟缓是重要特征之一。
**行为与发育**
所有个体均存在全面发育迟缓。94%（15/16）接受过早期干预服务。以18个月为界，超过90%的个体能独立行走、用奶瓶或杯子自我喂养、遵循一步指令；但如厕训练、独立穿衣、遵循两步指令和说句子等复杂里程碑，不足60%的个体能够掌握。行为挑战（如社交焦虑、重复行为、攻击行为）和睡眠问题普遍，部分个体接受多种精神药物治疗。
**心理测量学测试**
Bayley-4测试在13名个体（7男6女）中完成，发育年龄等值分数在各领域无显著性别差异（Mann-Whitney U检验，探索性分析）。ADOS-2测试显示，13名受试者中8名（61.5%）符合ASD分类标准，但需注意严重运动和语言迟缓可能影响评分。校准后严重性评分（Calibrated Severity Score, CSS）显示社交情感和限制性重复行为维度存在个体差异，但样本量不足以支持亚型分类。
**父母观察**
父母一致强调早期诊断、及时获得发展治疗、关于癫痫和倒退的预期指导，以及针对行为睡眠问题的实用家庭支持的重要性。他们还指出了对专业服务（如应用行为分析（Applied Behavior Analysis, ABA））可及性受限的困扰，尤其是语言和文化障碍（如家庭使用宾夕法尼亚荷兰语）可能影响服务获取。
**讨论总结与结论**
本研究系统描述了阿米什人群中HERC2 c.1781C>T纯合个体的扩展表型，确认了全面发育迟缓和癫痫为核心特征，并新识别出听力损伤、发育倒退和频繁的ASD相关特征。癫痫表型多样，以全身强直阵挛发作最常见，半数癫痫患者曾出现癫痫持续状态；脑电图和神经影像学发现非特异性，但胼胝体薄是最常见影像学特征。听力损伤可能加重语言发育迟滞，建议在婴儿期、入学时和青春期进行常规听力监测。发育倒退多出现在1岁内，常与发热或癫痫相关，多数患儿经治疗可部分或完全恢复。ASD相关特征的高患病率提示需要行为支持和干预，但ADOS-2分类应谨慎解读，因严重认知和语言缺陷可能影响评分。父母反馈和药物使用数据反映了行为共病管理的重要性及治疗可及性不足的问题。研究局限性包括样本量小、单中心、回顾性数据依赖及缺乏统一系统评估。未来研究应进行前瞻性自然史队列、系统神经和听力评估，并探讨在创始人群体中进行更早期分子诊断的临床获益和文化适宜性。
**研究结论**
研究人员得出结论，这些发现增加了对阿米什社区中由创始人变异HERC2 c.1781C>T引起的HERC2相关障碍的理解。在该队列中观察到癫痫、听力损伤、发育倒退和频繁的ASD相关特征。本研究为该群体的发育结局和父母报告的治疗优先事项提供了额外数据。未来工作应集中于前瞻性自然史研究、系统神经和听力评估、文化适宜的行为支持，并仔细研究在创始人群体中更早进行分子诊断是否能改善家庭咨询、预期性护理或临床结局。
