原发性肺癌肺切除术后乳糜胸的发病率与管理结局：一项系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Incidence and management outcomes of chylothorax after pulmonary resection for primary lung cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

摘要专业翻译 背景： 乳糜胸是原发性肺癌肺切除术后一种少见但具有重要临床意义的并发症，可能使术后管理复杂化并需要升级治疗。然而，目前尚缺乏对其发病率和管理结局的定量综合。本荟萃分析汇总了乳糜胸的发病率、经非手术成功治疗的患者比例以及接受后续手术或介入治疗的患者比例，并总结了临床与管理特征。 方法： 遵循PRISMA 2020指南，系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library，检索时间从建库至2026年5月5日。纳入报告原发性肺癌肺切除术后乳糜胸发病率或管理结局的原始研究。采用JBI患病率研究关键评估清单（JBI Critical Appraisal Checklist for Prevalence Studies）评估方法学质量。进行随机效应单比例荟萃分析。对发病率开展探索性亚组分析和荟萃回归；对合并结局进行敏感性分析和小样本效应评估。 结果： 共纳入28项研究，涉及212,637例患者，其中1,798例发生术后乳糜胸。合并发病率为1.4%（95%置信区间[CI]：1.0%–1.7%；I2=94.87%）。按手术方式和诊断标准进行的亚组分析显示亚组间差异无统计学显著性，亚组内异质性较高。在23项研究中，经非手术成功治疗的患者合并比例为86.9%（95% CI：82.0%–91.2%；I2=49.73%）。在22项研究中，接受后续手术或介入治疗的患者合并比例为12.8%（95% CI：8.4%–17.9%；I2=52.32%）。逐项剔除（leave-one-out）和基于广义线性混合模型（GLMM）的敏感性分析支持合并估计值的稳健性。Egger回归提示发病率分析可能存在小样本效应，但剪补法（trim-and-fill）调整后合并估计值未发生实质性改变。叙述性综合显示，诊断标准、初始非手术治疗方案、升级策略以及管理结局的定义和报告方式存在差异。 结论： 原发性肺癌肺切除术后乳糜胸发病率较低，但其管理负担不容忽视。大多数病例通过初始非手术治疗得到控制，部分病例需要后续手术或介入治疗。诊断和升级治疗的标准仍不一致。未来研究应预先设定并验证诊断和升级治疗标准，统一非手术成功治疗的定义和结局报告方式，以提高可比性，并为术后监测和临床管理决策提供更可靠的证据。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261392561，注册号CRD420261392561。

论文主体内容专业总结

1 引言

肺癌是全球负担最重的恶性肿瘤之一，肺切除术是可切除原发性肺癌的重要治疗手段。乳糜胸是肺切除术后少见但临床重要的并发症，由富含乳糜的淋巴液在胸膜腔异常积聚所致，术后最常见与胸导管或其属支损伤相关。持续的乳糜渗漏可导致脂质、蛋白质、淋巴细胞、免疫球蛋白和电解质持续丢失，可能引起营养不良、免疫功能受损、水电解质紊乱以及胸腔引流时间和住院时间延长。乳糜胸的临床管理可能涉及胸腔引流、饮食调整与营养支持、胸膜固定术以及必要时的手术或介入治疗，从而增加围手术期管理的复杂性和治疗负担。既往一项2023年系统评价纳入了多种心胸外科手术类型，但未将研究人群限定为原发性肺癌患者，也未针对该特定人群分别合并乳糜胸发病率和治疗结局。鉴于原发性肺癌肺切除术常涉及肺门和纵隔淋巴结评估或清扫，而乳糜胸与术中相关淋巴通路损伤密切相关，有必要对这一特定人群的乳糜胸发病率和管理结局进行针对性评估。

2 方法

2.1 研究设计与注册

本研究按照PRISMA 2020声明进行报告，研究方案已在PROSPERO前瞻性注册，注册号为CRD420261392561。

2.2 检索策略

系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library，检索时间从建库至2026年5月5日。检索策略围绕"肺癌"、"肺切除术"和"乳糜胸"三个核心概念构建，并根据各数据库的主题词、检索字段和语法进行调整。

2.3 纳入与排除标准

纳入标准包括：研究人群为接受肺切除术的原发性肺癌患者；研究报告了术后乳糜胸发病率或临床管理结局中的至少一项并提供可提取数据；混合人群研究仅在可单独提取原发性肺癌患者数据时纳入。排除标准包括：非原始临床研究、会议摘要、基础或动物研究、病例报告；主要聚焦于乳糜胸预防、诊断或治疗技术且无法提取目标结局数据的研究；无法获取全文、关键数据无法提取或缺乏明确分母的研究，以及重复发表或重叠队列中信息量较少的报告。

2.4 研究筛选与数据提取

检索结果导入EndNote 21进行文献管理和去重。两名研究者独立进行标题和摘要筛选及全文评估，分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名研究者。采用预定义的标准数据提取表提取信息，包括第一作者、发表年份、国家或地区、研究设计、研究周期、研究人群、手术方式和切除范围、淋巴结管理、乳糜胸诊断标准、术后乳糜胸病例数及相应总样本量。管理结局的主要提取数据包括管理结局分析样本量、非手术治疗策略、非手术成功治疗人数、接受后续手术或介入治疗人数、最终治疗结局和死亡率。非手术成功治疗主要定义为经非手术治疗后乳糜胸得到控制且无需后续手术或介入治疗。后续手术或介入治疗主要定义为初始非手术治疗后实施的手术或介入治疗。

2.5 方法学质量评估

采用乔安娜布里格斯研究所患病率研究关键评估清单（JBI Critical Appraisal Checklist for Prevalence Studies）评估纳入研究的方法学质量。两名研究者独立进行评估，分歧通过讨论解决。根据评为"是"的项目数量，研究被分为高质量（7–9项）、中等质量（4–6项）或低质量（0–3项）。

2.6 统计分析

采用单比例荟萃分析合并术后乳糜胸发病率、非手术成功治疗患者比例和接受后续手术或介入治疗患者比例。主要分析采用随机效应模型，研究间方差采用DerSimonian–Laird方法估计。由于部分结局比例接近0或1且存在零事件研究，采用Freeman–Tukey双重反正弦变换稳定比例方差。研究间异质性采用Cochran's Q检验和I2统计量评估。对乳糜胸发病率按手术方式和诊断标准进行探索性亚组分析，并采用样本量自然对数作为协变量进行单变量荟萃回归。逐项剔除敏感性分析用于评估合并估计值是否受任何单项研究实质性影响，另采用二项分布和logit连接的随机效应广义线性混合模型（GLMM）进行替代模型敏感性分析。通过漏斗图目视检查和Egger回归检验评估小样本效应，当Egger检验显著时进一步采用剪补法进行分析。无法定量合并的管理相关临床结局进行叙述性总结。所有统计分析使用Stata 18.0版，双侧P值<0.05被认为具有统计学显著性。

3 结果

3.1 纳入研究的特征

通过数据库检索共识别732条记录。经去重、标题和摘要筛选及全文资格评估后，最终纳入28项研究。纳入研究发表于1993年至2026年，主要来自亚洲、欧洲和北美。除一项前瞻性研究外，其余均为回顾性研究，且多为单中心研究。28项研究共纳入212,637例接受肺切除术的原发性肺癌患者，其中1,798例发生术后乳糜胸。各研究的乳糜胸诊断标准存在差异，部分研究未明确报告具体诊断标准。方法学质量评估显示，20项研究为高质量，8项为中等质量，无低质量研究。

3.2 术后乳糜胸的发病率

基于28项研究的随机效应分析显示，原发性肺癌肺切除术后乳糜胸的合并发病率为1.4%（95% CI：1.0%–1.7%）。研究间异质性较高（I2=94.87%，Q(27)=526.44，P<0.001）。

3.3 发病率的亚组分析和荟萃回归

按手术方式分层时，以或仅以微创手术为主的亚组合并发病率为1.6%（95% CI：1.0%–2.4%；I2=96.52%），开放或混合手术亚组为1.0%（95% CI：0.3%–2.0%；I2=90.96%），手术方式未报告或不明确的亚组为1.4%（95% CI：0.9%–2.0%；I2=93.45%）。亚组间差异无统计学显著性（Q_β(2)=1.18，P=0.556），各亚组内异质性仍较高。按诊断标准分层时，明确包含甘油三酯阈值的亚组合并发病率为1.7%（95% CI：1.1%–2.5%；I2=96.27%），采用其他报告诊断标准的亚组为1.1%（95% CI：0.6%–1.6%；I2=89.91%），诊断标准未报告或不明确的亚组为0.8%（95% CI：0.3%–1.4%；I2=77.48%）。亚组间差异无统计学显著性（Q_β(2)=4.12，P=0.128）。单变量荟萃回归显示，样本量自然对数与乳糜胸估计发病率呈负相关（β=?0.029，95% CI：?0.054至?0.004，P=0.022），表明较大规模研究倾向于报告较低发病率，但残差异质性仍较高（I2=94.04%），R2=0.00%。

3.4 术后乳糜胸的管理结局

非手术成功治疗的荟萃分析纳入23项研究，合并比例为86.9%（95% CI：82.0%–91.2%），研究间异质性中等（I2=49.73%，Q(22)=43.76，P=0.004）。共24项研究报告了手术或介入治疗，其中2项研究的手术或介入治疗是否在初始非手术治疗后进行不明确，仅进行叙述性总结；其余22项研究纳入定量综合，合并接受后续手术或介入治疗的患者比例为12.8%（95% CI：8.4%–17.9%），研究间异质性中等（I2=52.32%，Q(21)=44.04，P=0.002）。由于两项荟萃分析纳入的研究不完全相同且两个合并比例独立估计，两者不应被解释为严格互补。纳入研究报告的非手术治疗策略包括低脂或中链甘油三酯饮食、禁食、肠外营养、胸腔引流、生长抑素及其类似物、胸膜固定术等。其他报告的管理结局包括乳糜胸最终控制、死亡率、胸腔引流时间、住院时间、引流量和恢复正常饮食时间等，因定义和报告方式差异较大，未进行定量合并，仅进行叙述性总结。

3.5 敏感性分析和小样本效应评估

逐项剔除敏感性分析显示，排除任何单项研究后，乳糜胸合并发病率范围为1.3%–1.4%，非手术成功治疗合并比例范围为85.9%–88.0%，接受后续手术或介入治疗合并比例范围为11.7%–13.8%，表明主要合并估计值未受任何单项研究实质性影响。采用GLMM替代模型分析得到的合并发病率、非手术成功治疗比例和接受后续手术或介入治疗比例分别为1.2%（95% CI：0.9%–1.6%）、85.5%（95% CI：81.1%–89.9%）和14.2%（95% CI：10.2%–19.3%），与主要分析结果总体接近，表明主要研究结论未因统计模型改变而发生实质性变化。Egger回归检验提示发病率分析可能存在小样本效应（P=0.025），剪补法估计并填补了7项可能缺失的研究，调整后合并发病率未发生实质性改变。非手术成功治疗和后续手术或介入治疗分析的Egger检验均未显示小样本效应的统计学证据（P分别为0.199和0.231）。

4 讨论

本研究系统综合了原发性肺癌肺切除术后乳糜胸的发病率和管理结局。结果显示术后乳糜胸总体发病率较低，发生乳糜胸的患者中大多数通过初始非手术治疗得到控制，部分需要后续手术或介入治疗。术后乳糜胸发病率的研究间异质性较高，按手术方式和诊断标准的亚组分析未能充分解释该异质性。既往研究提示病理N2状态、手术侧别以及纵隔淋巴结清扫的范围和强度可能与术后乳糜胸风险相关，此外患者构成、手术年代和中心围手术期管理实践的差异也可能影响乳糜胸的发生、识别或报告，但上述因素在原始研究中报告不一致或不足，无法进行定量分析。因此，合并发病率应被解释为不同临床和方法学环境下的平均估计值，而非适用于所有中心、患者人群或特定手术方式的固定风险水平。管理结局方面，由于初始非手术方案、升级策略及治疗成功和升级标准在各研究间存在差异，86.9%的合并非手术成功比例应被解释为不同非手术管理策略下的总体估计值，不能归因于任何特定干预或标准化方案。12.8%的合并后续手术或介入治疗比例同样应在升级标准不一致的背景下谨慎解读。现有研究缺乏不同治疗策略间的直接比较，尚无法确定不同管理方法的相对有效性，也不能据此得出非手术治疗优于早期手术或介入治疗的结论。

从临床实践角度，可考虑以早期识别、初始非手术管理和动态评估为核心的分步管理策略。术后当胸腔引流量持续增加且无明确原因或持续偏高时，尤其是恢复经口进食后引流液变浑浊或呈乳糜样时，应怀疑乳糜胸。诊断应结合胸腔引流液甘油三酯水平，必要时进一步检测乳糜微粒，而非仅依赖引流液外观。在患者整体情况允许时，可考虑将非手术治疗作为初始管理方案，主要目标是维持有效胸腔引流、减少乳糜产生以及维持营养状态和水电解质平衡。治疗期间应持续监测乳糜输出量及其趋势、渗漏持续时间、营养状态和水电解质平衡。若乳糜输出量持续偏高、初始治疗后无下降趋势或患者营养状态恶化，应及时评估手术或介入治疗的必要性。由于现有证据尚不足以建立统一的乳糜输出量阈值或标准化的非手术观察期限，后续手术或介入治疗的决策不应仅基于单一阈值或预定时间限制，而应综合考量乳糜输出量及其趋势、初始治疗反应、营养状态和患者整体临床状况。

本研究存在以下局限性：纳入研究多为回顾性单中心研究，可能存在选择偏倚、信息偏倚和中心间管理实践差异；乳糜胸发病率分析中的高异质性未得到充分解释；患者构成、手术侧别、淋巴结管理特征、手术年代和围手术期管理实践等因素在原始研究中报告不一致或不足，无法进一步量化其对异质性的贡献；非手术治疗方案和管理结局定义在各研究间存在差异，限制了研究间可比性和临床解读；胸腔引流时间、住院时间、乳糜输出量、恢复正常饮食时间及营养相关指标等结局的定义和报告格式各异，无法定量合并；现有研究缺乏非手术、手术和介入治疗间的直接比较，尚无法确定不同治疗策略的相对有效性，也难以建立统一的升级治疗标准和时机。

未来研究应在研究方案中预先设定乳糜胸诊断、非手术成功与失败以及升级治疗的标准，验证这些标准的适用性，并统一关键管理结局的定义和报告方式。应重视乳糜渗漏时间、乳糜输出量及其趋势、手术和淋巴结相关特征、治疗干预及反应，以及胸腔引流时间、住院时间、营养状态和死亡率等数据的收集和报告。在样本量允许时，应按临床和手术特征分层报告乳糜胸发病率，并按乳糜输出量及其趋势和治疗策略分层报告管理结局，以探索研究间异质性的潜在来源。同时，需要前瞻性多中心研究比较不同治疗策略的临床有效性，明确升级治疗的适应证和时机。本综述总结的分步管理策略也需在前瞻性研究中评估其可行性和对临床结局的影响。