《Frontiers in Public Health》：Temporal changes in auditory adverse event reporting in the U.S. vaccine adverse event reporting system associated with the COVID-19 vaccine rollout: an interrupted time series analysis with negative control evaluation
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目的：评估在COVID-19疫苗推出后听觉不良事件（adverse event, AE）报告是否发生变化，以及任何变化是反映了真实的安全性信号还是报告行为的转变。方法：研究人员采用中断时间序列（interrupted time series, ITS）分析
目的：评估在COVID-19疫苗推出后听觉不良事件（adverse event, AE）报告是否发生变化，以及任何变化是反映了真实的安全性信号还是报告行为的转变。方法：研究人员采用中断时间序列（interrupted time series, ITS）分析方法，分析了美国疫苗不良事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS）2018年至2025年的数据。COVID-19疫苗紧急使用授权（Emergency Use Authorization, EUA）于2020年第四季度获批，被视作一项时间层面的生态学干预。由于VAERS接收所有疫苗的报告，研究人员纳入了每份报告而不限疫苗类型，随后对EUA前后的季度听觉AE报告率进行建模。敏感性分析按年龄分层，拟合准泊松（quasi-Poisson）回归模型，将皮肤科事件用作报告倾向性哨兵（reporting-propensity sentinel），其作用类似于阴性对照（negative control），并在EUA后比较不同疫苗类型（COVID-19疫苗 vs. 流感疫苗 vs. 其他疫苗）的听觉AE比例。结果：在1,347,820份报告中，27,750份涉及听觉AE。EUA后报告率立即上升（β = 2,317.4，95% CI 1,079.1–3,555.6；p < 0.001）。纳入总报告量作为偏移量的计数模型（count-based models）证实了这一发现：准泊松模型得出的发生率比（incidence rate ratio, IRR）为7.14（95% CI 1.63–31.33；p = 0.015），负二项（negative binomial）模型得出的IRR为5.62（95% CI 3.29–9.62；p < 0.001），准二项（quasi-binomial）模型得出的比值比（odds ratio, OR）为7.36（95% CI 1.64–33.12；p = 0.015）。然而，较宽的置信区间表明，效应量的精确估计精度有限。年龄分层揭示了不同年龄组间存在明显异质性。18–64岁成人表现出较强的正向效应（β = 2,525.2，BH校正p = 0.010），65岁及以上人群亦然（β = 1,831.9，BH校正p = 0.0004），而在18岁以下个体中未观察到显著效应（p = 0.67）。皮肤科报告倾向性哨兵显示，绝对报告数量无有意义的变化（IRR 1.09，95% CI 0.50–2.39；p = 0.83）。听觉AE在COVID-19疫苗报告中的发生率（2.42%）高于流感疫苗报告（0.88%）和其他疫苗报告（0.84%）。结论：COVID-19疫苗EUA后，听觉AE报告有所增加。该增加集中于成人群体，并在基于率和基于计数的模型中均有所体现，但其效应量的估计精度有限。该增加还特异性地见于COVID-19疫苗报告中。鉴于被动监测的固有局限性以及皮肤科报告倾向性哨兵的非经典性质，上述发现支持开展基于个体层面数据的针对性研究，而非将其解读为反对报告偏倚的确切证据。
**论文解读**
**研究背景与问题提出**
听觉症状（如耳鸣和听力损失）在COVID-19疫苗接种后被陆续报告，引发了公众的广泛关注。尽管已有若干病例报告和药物警戒研究提示疫苗接种与听觉并发症之间可能存在潜在关联，但由于被动监测系统（passive surveillance systems）的固有局限性，对此类发现的解读仍然面临巨大挑战。VAERS是美国疫苗上市后安全性监测的基石，在早期信号检测中发挥着不可或缺的作用，但同时也受到多种偏倚来源的影响，包括报告不足（under-reporting）、刺激性报告（stimulated reporting）以及公共卫生事件后报告行为的差异性变化。在COVID-19疫苗接种运动期间，前所未有的媒体报道和公众关注度可能影响了特定症状的报告模式，因此观察到的某些AE报告的增加可能反映的是报告行为的变化而非实际发生率的变化。ITS分析为评估与重大干预措施相关的时间变化提供了一个稳健的准实验框架，而敏感性分析和阴性对照结局（negative control outcomes）有助于评估所观察关联的稳健性并检测潜在的报告伪迹。
**研究目的与重要意义**
基于上述背景，研究人员利用VAERS 2018年至2025年的数据，旨在实现三个研究目标：（1）量化EUA后听觉AE报告率的变化；（2）评估不同年龄组间的异质性；（3）通过使用皮肤科事件作为阴性对照，批判性地评估所观察到的模式是否与特异性信号一致抑或仅是报告伪迹。该研究的重要意义在于，在被动监测数据本身未经临床验证的前提下，通过预先设定的报告倾向性哨兵分析（Reporting-Propensity Sentinel Analysis）增强信号检测的稳健性，使研究者能够将目标结局的特异性时间模式与报告行为的非特异性系统范围变化区分开来，从而强化从VAERS中所得发现的可解释性，为后续基于个体层面数据的验证性研究提供优先假设。
**主要技术方法概述**
研究采用了ITS生态学设计，数据来源于VAERS 2018–2025年的公开年度数据（最终访问日期为2026年3月20日），合并了VAERSDATA、VAERSVAX和VAERSSYMPTOMS文件，经VAERS_ID去重并排除关键变量缺失的报告后，纳入了全部1,347,820份报告。暴露因素为COVID-19疫苗EUA（2020年12月），作为时间层面的生态学干预。结局定义为根据症状字段中预设关键词识别的听觉AE，皮肤科AE（皮疹、皮炎）被用作报告倾向性哨兵。报告按日历季度聚合，构建了32个时间点的连续整数时间指数（t = 1–32）。核心技术路线包括：基于Newey-West标准误的区段线性回归（segmented linear regression）主模型；纳入总报告量作为偏移量的准泊松、负二项和准二项回归计数模型；按<18岁、18–64岁和≥65岁三组进行的年龄分层分析；以皮肤科事件为报告倾向性哨兵的平行评估（包括基于率和基于计数的双重分析）；以及EUA后按疫苗类型（COVID-19、流感、其他）的听觉AE比例比较。此外，还进行了干预时间点敏感性分析（将干预点移至2021年Q1和Q2）、非COVID-19疫苗子集分析和严格结局定义（仅限“耳鸣”和“听力损失”）的敏感性检验。
**研究结果**
*描述性统计与总体趋势*：2018–2025年VAERS共1,347,820份报告中，27,750份涉及听觉AE（占2.06%）。EUA前（2018 Q1–2020 Q3）季度平均报告率为每10万份报告963.0例，EUA后（2020 Q4–2025 Q4）上升至1,637.9例，呈现明显的即时跃升而非持续趋势性增长。
*核心中断时间序列分析*：主模型显示，在2020 Q4的EUA节点，听觉AE报告率出现显著的即时水平上升（β = 2,317.4，95% CI 1,079.1–3,555.6；p < 0.001），同时伴随干预后趋势的减速（β = ?119.5，95% CI ?171.9至?67.2；p < 0.001）。
*计数模型验证*：纳入总报告量偏移量的计数模型一致确认了EUA后的即时增加：准泊松（IRR 7.14，95% CI 1.63–31.33；p = 0.015）、负二项（IRR 5.62，95% CI 3.29–9.62；p < 0.001）和准二项（OR 7.36，95% CI 1.64–33.12；p = 0.015），但置信区间均较宽，提示效应量估计精度有限。
*年龄分层分析*：干预效应呈现显著的年龄异质性（似然比检验p < 0.001）。18–64岁成人（β = 2,525.2，BH校正p = 0.010）和≥65岁老年人（β = 1,831.9，BH校正p = 0.0004）均表现出显著的正向即时效应，而<18岁组未见显著变化（β = ?166.9，p = 0.67）。
*报告倾向性哨兵分析*：皮肤科事件报告率在EUA后出现明显下降（β = ?9,472.3，p = 0.081），但该下降完全归因于分母膨胀：皮肤科绝对报告数从EUA前的15,642份增至83,176份（增长5.3倍），而全VAERS总报告增长9.7倍；基于计数的准泊松模型确认皮肤科绝对报告数在EUA时无显著变化（IRR 1.09，95% CI 0.50–2.39；p = 0.83）。EUA前听觉与皮肤科事件的平行趋势假设得到视觉评估和斜率对比的双重支持。此外，听觉AE绝对报告数增长了22.8倍（从1,155份至26,331份），远超总报告量的9.7倍增长，进一步排除了分母萎缩假说的可能性。
*疫苗类型分析*：EUA后时期，听觉AE占比在COVID-19疫苗报告中为2.42%，显著高于流感疫苗报告（0.88%）和其他疫苗报告（0.84%）（p < 0.001），表明该信号特异性富集于COVID-19疫苗报告中，而非均匀分布于所有疫苗类型。
*非COVID-19子集敏感性分析*：在排除所有COVID-19疫苗报告后的315,568份报告中，听觉AE即时增加仍具有统计学显著性，但效应大幅减弱（β = 702.4，约为全分析中2,317.4的30%），提示该信号主要由COVID-19疫苗报告驱动。
*报告延迟评估*：听觉AE的中位报告延迟从EUA前的13天（IQR：3–57）增加至EUA后的26天（IQR：6–112）（p < 0.001），但研究者指出这种系统性延迟变化不太可能在精确的干预时间点产生虚假的突然水平跃升。
**讨论总结与研究结论**
本研究的核心发现是，COVID-19疫苗EUA后VAERS中听觉AE报告出现了时间性增加，表现为即时水平变化而非持续性趋势转变。该增加集中在成人群体，并在多种模型设定中保持一致的方向性，但效应量的精确估计受限于季度观测数有限（n = 32）和过度离散等因素。年龄分层结果对“单一非特异性报告偏倚”的解释提出了挑战：若报告偏倚是系统性的，则各年龄组均应出现类似增长，但<18岁组并未观察到显著效应。可能的替代解释包括照护者可能更倾向于报告儿童的即时系统性反应而非细微的听觉症状、成人能够自我报告此类细微感觉，以及大规模接种运动中公众对心肌炎等严重儿科疾病的关注可能导致了<18岁组听觉症状的报告不足或错误归因。皮肤科报告倾向性哨兵的分析结果表明，未发现支持系统性、广谱报告倾向增加的证据，但否认认知该哨兵并非严格意义上的因果阴性对照，因此不能据此排除分母相关或成分性偏倚的可能性。非COVID-19子集分析中信号的显著减弱进一步支持了听觉信号主要富集于COVID-19疫苗报告的特异性。
研究结论原文指出：本分析识别出VAERS中听觉AE报告与COVID-19疫苗推出相关的时间信号，该信号特异性集中于COVID-19疫苗报告和成人群体，在基于率和基于计数的模型设定中均一致检出；然而效应量的精确估计精度有限，反映了季度观测数有限和过度离散较大的影响，因此应谨慎解读；年龄异质性模式和听觉AE绝对报告数相对于总报告量的不成比例增长支持该信号并非简单的分母伪迹的解释；鉴于被动监测数据的固有局限性，这些发现应被解读为假设生成性的，值得在具有个体层面数据的研究（如利用电子健康记录[EHR]的回顾性队列或病例对照研究）中开展针对性验证。尽管来源于美国监测数据，该研究的方法学路径和所生成的假设具有全球相关性，提示在成人COVID-19疫苗高覆盖率地区的国家药物警戒项目可考虑对听觉AE报告进行针对性审查，年龄异质性模式更凸显了年龄分层安全性监测的普遍必要性。虽然这些未经验证的数据不能证明因果关系，但研究结果为更稳健的流行病学研究中生成了值得优先验证的假设，对此类研究的关注对于疫苗安全性监测和临床指导至关重要。
