### 中文标题 计算指导的镍结合5元O-和N-杂环芳炔的获取及其未探索反应性

《Chemical Science》：Access to and unexplored reactivity of nickel-bound 5-membered O- and N-heterocyclic arynes via computational insightOpen Access

　　

N-杂环芳炔（N-Heterocyclic arynes）是通用但未充分利用的中间体，可用于含氮芳烃的快速官能团化。N-杂环芳炔未被充分利用的部分原因在于，受环张力影响，5元N-杂环芳炔难以获取。2024年，本课题组证明，将此类张力中间体配位至金属中心，可通过金属反馈π键作用稳定芳炔键，从而能够形成原本无法获取的5元杂环芳炔。有趣的是，在关键跨金属化步骤中，缺乏精细空间位阻相互作用的杂环（如4-氮杂吲哚和苯并呋喃）会形成硼酸酯配合物，而非预期芳炔。本文采用计算引导的配体策略来克服该硼酸酯配合物的形成，以生成目标芳炔。借助计算研究结果，研究人员获取了新的此前无法得到的芳炔：4-氮杂吲哚-2,3-炔、吡咯并吡嗪-2,3-炔以及史上首次被提出的芳炔——苯并呋喃-2,3-炔，上述所有芳炔均与Ni配位。此外，研究人员报道了一种新型5元芳炔反应模式，即形式上的反电子需求Diels-Alder反应，可得到一类尚未充分开发的新型杂环。

### 论文解读文章

#### 研究背景与问题

杂环结构在药物分子中无处不在。药物化学项目常常在不同杂环骨架之间进行替换，以筛选出具有理想药效、溶解性和稳定性等性质的候选药物。例如，为优化p38 MAP激酶抑制剂的效力，研究者制备了吲哚、4-氮杂吲哚和呋喃并[3,2-b]吡啶等候选物。然而，由于缺乏对5,6-稠合杂环进行衍生化的通用合成策略，每种杂环类别都必须从独特的起始原料出发分别构建稠合环系，这使得制备过程冗长且缺乏模块化。一个潜在的解决方案是使用新的合成子——5元O-或N-杂环芳炔中间体。芳炔因其能发生双官能团化反应，是生成分子复杂性的便利砌块，可用于直接对环系进行衍生化而非从头构建，从而减少步骤数并提高模块化程度。

然而，5元O-和N-杂环芳炔因环张力问题被预测为不可获取。Garg、Houk和Paton通过一个优雅的计算模型证实了5元N-或O-杂芳烃中无法形成芳炔。这对合成化学家或药物化学家而言是个严重障碍，因为无法获取的5元芳炔无法应用于药物候选物合成、骨架跃迁实验或合成利用。为克服此问题，本课题组此前提出假设：金属与5元N-杂环芳炔配位，可通过金属反馈π键拉长芳炔键，从而允许获取5元N-杂环芳炔，镍结合的5、6或7-氮杂吲哚-2,3-炔即为证明。然而，4-氮杂吲哚、吡咯并吡嗪和苯并呋喃的芳炔始终无法获取，是因为它们形成了活化的硼酸酯中间体，该中间体不会继续通过跨金属化步骤生成芳炔。

#### 研究内容与结论

本文报道了一种计算指导的配体设计解决方案，以获取此前无法得到的芳炔配合物。研究发现，跨金属化的驱动因素并非电子效应，而是配体与底物之间的空间排斥作用。基于此，研究者使用具有更大咬合角的1,3-双(二环己基膦)丙烷（dcpp）配体，成功获取了Ni结合的4-氮杂吲哚-2,3-炔、吡咯并吡嗪-2,3-炔以及苯并呋喃-2,3-炔。其中，苯并呋喃-2,3-炔是文献中120多年前首次提出的芳炔中间体，此前的报道虽被否定，但它在芳炔化学领域激励了一个多世纪，如今终于被成功合成。此外，研究者还开发了镍结合5元芳炔与缺电子4π电子底物之间的首个形式[4+2]环加成反应，生成了新类别且此前未被探索的杂环。

这项研究具有多方面的重要意义。首先，它通过配体设计解决了5元杂环芳炔获取困难这一长期难题，为合成化学提供了新的策略。其次，所有氮杂吲哚炔（4、5、6、7位异构体）现已全部可获取，可用于药物化学中的骨架跃迁研究。第三，首次合成并表征了镍(II)结合的苯并呋喃-2,3-炔，实现了该领域长达一个多世纪的追寻。第四，开发了5元杂环芳炔的全新反应模式——正式的逆电子需求Diels-Alder反应，拓展了这类中间体的化学反应空间。此外，研究中对硼酸酯在无水条件下向镍跨金属化机制的理解也取得了突破性进展——这是目前认知较为薄弱的基本有机金属步骤之一。

#### 关键技术方法

研究人员主要运用密度泛函理论（DFT）计算，在M06-D3/def2-TZVPP-SDD(Ni), SMD(THF)//B3LYP-D3/def2-SVP-SDD(Ni)理论水平下，对跨金属化过渡态（TS）进行几何优化和能量计算，以预测配体咬合角对跨金属化势垒的影响，并据此设计配体策略。实验上，研究人员通过合成N,N,N',N'-四甲基乙二胺（TMEDA）配位的σ-芳基镍配合物，再与dcpp或dcpe进行配体交换，得到相应的前驱体配合物；随后在叔丁醇钾（KOtBu）或叔戊醇钾（KOtPent）活化下进行跨金属化反应。其中关键产物均通过单晶X射线衍射（SC-XRD）进行结构确认，并通过核磁共振波谱（包括³¹P{¹H}和¹³C{¹H} NMR）进行表征，以比较不同配合物的电子和结构性质。反应产物通过电喷雾质谱（ESI-MS）监测。以上方法无需样本队列来源。

#### 研究结果

##### 跨金属化过渡态的计算分析

研究人员对4-和7-氮杂吲哚底物的关键跨金属化过渡态进行了深入计算。结果表明，4-氮杂吲哚底物的跨金属化势垒（24.6 kcal mol^?1）显著高于7-氮杂吲哚（22.0 kcal mol^?1），这与此前实验观察一致——4-氮杂吲哚底物在室温条件下不能生成目标金属芳炔配合物。对5-和6-氮杂吲哚底物的计算则得到22.2和22.8 kcal mol^?1的势垒，两者均可在室温下以良好产率完成跨金属化。这些结果提示，4位存在空间要求更高的C–H键是成功形成金属芳炔的必要条件。用氮原子取代C–H后，需使用咬合角更大的双膦配体来提供重新引入空间排斥压力所需的立体位阻，以破坏前驱体配合物的稳定性并推动其向金属芳炔物种转化。计算证实，使用dcpp（咬合角98.8°）时，4-氮杂吲哚的跨金属化势垒降至21.2 kcal mol^?1，远低于使用dcpe（92.2°）时的24.6 kcal mol^?1，且配体环己基C–H与4位氮之间存在近距离接触（2.32和2.55 ?），证实了上述假设。

##### 配体角度比较与硼酸酯问题的克服

为验证计算预测，研究者合成了dcpp配位的4-氮杂吲哚σ-芳基配合物3a-dcpp（产率82%），在KOtBu存在下成功转化为目标4-氮杂吲哚-2,3-炔镍配合物5a-dcpp，产率89%，未停留在硼酸酯中间体。这是首次获取4-氮杂吲哚炔。此后，为研究跨金属化前驱体的固态结构，研究者制备了吡咯并吡嗪芳炔前体3b-dcpe和3b-dcpp。单晶X射线结构对比显示，3b-dcpp的P2–Ni1–P1咬合角（97.0°）比3b-dcpe（88.1°）大8.9°，导致3b-dcpp的P2–Ni1–C2键角收缩2.2°，芳环更靠近配体，验证了大咬合角配体增强底物-配体空间相互作用的效果。激活实验表明，dcpe配位的3b-dcpe仅得到硼酸酯配合物4b-dcpe（80%收率），而dcpp配位的3b-dcpp则成功获得目标镍结合吡咯并吡嗪-2,3-炔5b-dcpp（72%收率），进一步验证了配体咬合角设计是一个通用解决方案。

##### 苯并呋喃-2,3-炔的获取

苯并呋喃-2,3-炔是历史上首个被提出的芳炔中间体，但此前的报道被否定，其真实性困扰化学家超过120年。研究人员发现，dcpe配位的苯并呋喃σ-芳基配合物3c-dcpe经KOtPent活化后，未得到目标芳炔配合物，也未分离到稳定的硼酸酯中间体，而是快速分解（<5分钟）。计算表明该过程跨金属化势垒更高（23.5 kcal mol^?1）。研究者推测，虽然6元环4位存在C–H键，但5元环上杂原子（NMe与O）与烷氧基活化剂之间的空间相互作用减弱，导致跨金属化驱动力不足。使用具有更大咬合角的dcpp配体后，3c-dcpp在KOtBu活化下成功以89%的分离产率得到目标芳炔配合物5c-dcpp，并通过晶体学确认。这是O-杂环5元芳炔首次与金属配位的实例。

##### 结构与电子性质比较

通过比较5c-dcpp与N-杂环类似物（5a-dcpp和5b-dcpp）的结构和电子性质，研究者发现5c-dcpp明显更具环张力。¹³C{¹H} NMR谱中，7-氮杂吲哚-2,3-炔的C1和C2分别在164.7和119.3 ppm，而5c-dcpp的C1信号移至198.7 ppm，C2在113.5 ppm，这可部分归因于氧的高电负性通过诱导效应导致C1去屏蔽加剧，以及金属反馈π键作用的差异。键长方面，5c-dcpp的C1–C2键长为1.308(8) ?，明显短于5a-dcpp（1.347(4) ?）、5b-dcpp（1.35(1) ?）和此前报道的7-氮杂吲哚炔（1.343(3) ?）。这些数据表明，杂环类型（N与O）对芳炔键的结构和电子特征有显著影响，而氮杂环之间的电子差异对芳炔稳定性影响甚微。

##### 环加成反应的开发

研究者探索了镍结合5元芳炔与4π电子偶联底物的反应。与富电子二烯（如2,5-二甲基呋喃、位阻较小的二烯和更富电子的二烯）反应均未得到[4+2]环加成产物。鉴于此前工作指出5元芳炔具有两亲性反应活性，通常作为亲核试剂反应更干净且产率更高，研究者转向缺电子4π电子偶联底物。与四嗪反应时，5c-dcpp实现>98%转化，得到环加成产物8c，但受酯交换和皂化问题影响，分离产率仅23%。5a-dcpp和5b-dcpp表现出类似的反应活性，分别以32%和25%的分离产率得到8a和8b。对于N-杂环产物8a和8b，这是完全新类别的杂环化合物，代表了5元芳炔首次形式上的环加成反应。

#### 讨论总结与结论翻译

**讨论部分总结：** 研究者通过系统的DFT计算和实验验证，揭示了硼酸酯向镍跨金属化的关键驱动因素是配体与底物之间的空间排斥作用，而非电子效应。当底物4位缺少C–H键时，使用大咬合角配体（如dcpp）可以重新引入所需的立体张力，从而促进跨金属化并形成芳炔。该策略的普适性通过三种不同底物——4-氮杂吲哚、吡咯并吡嗪和苯并呋喃——得到了验证。对于苯并呋喃体系，配体咬合角增大不仅提升了跨金属化效率，还配合了5元环杂原子（O）与活化剂之间的空间相互作用。此外，镍结合的5元芳炔在与缺电子4π底物反应时表现出的正式环加成反应，是其不同于自由芳炔的独特反应模式，这归因于金属中心强σ给电子和π反馈作用赋予芳炔的亲核性特征。

**结论部分翻译：** 总之，为拓宽5元芳炔作为合成子的应用范围，需要获取更多类别的杂环芳炔，这有赖于化学计量有机金属化学的发展。计算洞察帮助研究人员理解了为何4-氮杂吲哚作为杂环时芳炔形成无法进行。令人惊讶的是，反应顺利时，双膦配体与芳环4位C–H键之间的空间相互作用被预测为跨金属化的驱动力。当这种相互作用缺失时，则观察到硼酸酯的形成。计算预测，更大咬合角的配体可以重新引入空间驱动力，使4-氮杂吲哚形成芳炔。实验通过使用dcpp首次成功制备了4-氮杂吲哚-2,3-炔，验证了这一假设。该预测进一步被证实为空间驱动力而非电子驱动力，这通过合成吡咯并吡嗪-2,3-炔和长期追求的苯并呋喃-2,3-炔得以体现。此外，本研究还首次深入揭示了双齿配体存在下硼酸酯在无水条件下向镍跨金属化的机制。最后，研究人员开发并展示了镍结合5元O-和N-杂环芳炔的首个正式环加成反应，该反应利用三种新获取的5元芳炔基元实现。