对乙酰氨基酚-阿司匹林-咖啡因复方（AAC）与布洛芬对比拉米地坦（Lasmiditan）、乌布吉泮（Ubrogepant）和瑞美吉泮（Rimegepant）用于成人发作性偏头痛急性治疗的疗效比较：一项系统评价与网络荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Comparative efficacy of AAC and ibuprofen versus lasmiditan, ubrogepant, and rimegepant for the acute treatment of episodic migraine in adults: a systematic review and network meta-analysis

　　

背景： 目前有多种药物可用于偏头痛的急性治疗，但常用非处方（OTC）疗法相较于新型处方药的疗效与安全性仍不明确。鉴于缺乏直接的头对头临床试验，本项基于随机对照试验（RCTs）的网络荟萃分析（NMA）评估了部分非处方疗法与新型口服药物（包括CGRP受体拮抗剂和5-HT1F受体激动剂）的疗效。 方法： 研究人员在PubMed、Embase和CENTRAL中进行了全面的文献检索，纳入1990年1月至2025年7月间发表的偏头痛急性治疗随机对照试验。主要结局为服药后2小时（2 h）疼痛缓解和疼痛消失；次要结局包括2小时畏光、畏声和恶心。效应量以相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）表示。研究人员采用频率学网络荟萃分析来评估治疗网络中的相对疗效和安全性。 结果： 本网络荟萃分析综合了25项随机对照试验的证据，涵盖5种不同干预措施、19个剂量类别，共纳入22,100例偏头痛受试者。与安慰剂相比，对乙酰氨基酚-阿司匹林-咖啡因复方（AAC）在2小时疼痛缓解方面表现出显著优效（RR, 1.76; 95% CI, 1.61–1.94; p-score = 0.96），其次为布洛芬400 mg和200 mg。在2小时疼痛消失方面，AAC、布洛芬400 mg和拉米地坦200 mg与安慰剂相比均显示出大致相当的良好效应，其RR值和p-score相近。AAC在2小时畏光和畏声的改善方面也产生了最大程度的降低（畏光：RR, 1.99; 95% CI, 1.62–2.45; p-score = 0.97；畏声：RR, 1.53; 95% CI, 1.28–1.84; p-score = 0.89），而布洛芬液体软胶囊（Liquigel）400 mg也提供了额外的显著获益。在恶心方面，瑞美吉泮75 mg显示出最强的效应（RR, 1.15; 95% CI, 1.08–1.22; p-score = 0.85），其次为布洛芬液体软胶囊400 mg和AAC。 结论： 在本网络荟萃分析中，非处方疗法对急性发作性偏头痛相较于安慰剂显示出具有临床意义的疗效和良好的安全性，其中布洛芬和AAC在2小时疼痛及次要结局方面表现出持续一致的获益。这些发现支持其作为有效、可及的选择，可与新型口服药物并列使用。未来需要更大规模的试验和患者层面的分析，以进一步细化疗效评估、优化给药方案并实现偏头痛的个体化管理。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261325571，注册号CRD420261325571。

论文主体内容总结

1 引言

偏头痛是一种以反复发作的中重度头痛为特征的神经系统疾病，常为单侧，体力活动可加重，并常伴有畏声、畏光、恶心和呕吐。1990年至2021年间，全球偏头痛患病率和发病率分别显著增长了58.15%和42.06%，影响超过十亿人，预测分析表明这一趋势将持续至2050年。在美国，偏头痛患病率在过去30年保持稳定，但偏头痛相关的残疾率从2005年的22.0%上升至2018年的42.4%。发作性偏头痛定义为每月头痛天数少于15天，是临床实践中最常见的偏头痛亚型。急性治疗的目标不仅包括快速有效的疼痛缓解，还包括快速且持续的功能恢复、伴随症状的消退、尽量减少补救药物的使用以及可接受的耐受性和安全性。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种急性偏头痛治疗药物，包括常用的非处方药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）和对乙酰氨基酚-阿司匹林-咖啡因复方（AAC），以及处方药包括曲普坦类、麦角类、阿片类和复方镇痛药。新批准的口服处方药包括降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂（乌布吉泮、瑞美吉泮）和选择性5-HT₁F受体激动剂（拉米地坦）。尽管有多种有效疗法可用，但常用非处方治疗与新型处方药的相对疗效和安全性仍未完全阐明。网络荟萃分析（NMA）为弥补这一缺口提供了方法学框架，可在单一分析模型中整合直接和间接证据，估计多种干预措施之间的相对治疗效果。研究人员开展了一项系统评价和网络荟萃分析，评估特定非处方疗法（即AAC复方和布洛芬）相对于新型口服处方药（包括CGRP拮抗剂乌布吉泮和瑞美吉泮，以及5-HT₁F受体激动剂拉米地坦）的疗效，重点关注发作性偏头痛的临床相关结局。

2 方法

本网络荟萃分析遵循了PRISMA-NMA扩展声明。研究方案已在PROSPERO注册（CRD420261325571）。研究人员采用频率学方法综合治疗网络中的直接和间接证据，以固定效应模型作为主要分析，因为网络包含多个剂量特异性治疗节点且直接证据有限。为评估研究间异质性的影响，研究人员额外进行了随机效应模型作为疗效结局的敏感性分析。

2.1 文献检索

研究人员在PubMed、Embase和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）中进行了全面的电子检索，以识别1990年1月至2025年7月间发表的评估已批准偏头痛药物疗效和安全性的随机对照试验。此外，还使用Google Scholar检索了灰色文献。检索策略由关键词和医学主题词（MeSH）组合而成，包括“ibuprofen”、“acetaminophen-aspirin-caffeine”、“lasmiditan”、“ubrogepant”、“rimegepant”、“episodic migraine”、“adult”、“headache”和“randomized controlled trial”。

2.2 研究选择

符合条件的研究为评估非处方药和新型口服处方药用于偏头痛急性治疗的随机对照试验。研究资格根据PICO框架定义：受试者为诊断为发作性偏头痛的成人；干预措施包括口服非处方药物AAC复方和布洛芬，以及新型口服处方药拉米地坦、乌布吉泮和瑞美吉泮；对照为安慰剂；结局为给药后2小时评估的疗效终点。FDA批准的剂量包括瑞美吉泮75 mg；拉米地坦50 mg、100 mg和200 mg；乌布吉泮50 mg和100 mg；AAC；布洛芬200 mg和400 mg。主要疗效结局为2小时疼痛缓解和疼痛消失。次要结局包括2小时畏光、畏声和恶心等伴随症状的改善以及不良事件（AEs）的发生率。研究人员排除了非随机对照试验、数据不完整的研究、会议摘要、评估预定药物类别以外药物的试验、涉及AAC以外复方药物的试验、聚焦前驱症状、慢性偏头痛、紧张型头痛或非特异性头痛的研究，以及非英文发表的文章。

2.3 研究筛选

两名评审员独立筛选检索结果的标题和摘要，以确定研究是否符合纳入标准。通过标题/摘要筛选的全文文章随后由两名评审员独立评估，若无法达成共识，则由第三名评审员解决分歧。

2.4 数据提取

两名评审员使用预先设计的Excel表格独立提取数据，包括研究特征、受试者详细信息、干预详情以及2小时主要和次要结局。任何分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。

2.5 偏倚风险评估

两名评审员使用Cochrane偏倚风险2（ROB 2）工具独立评估每项随机对照试验的方法学质量，并应用适用于平行组和交叉设计的相应版本。每个领域被评定为低风险、存在一定问题或高风险。

2.6 统计分析

研究人员在频率学框架内进行了网络荟萃分析。主要分析采用固定效应模型，随机效应分析作为敏感性分析。所有疗效结局均为二分类变量，效应量以风险比（RR）及95%置信区间（CI）计算。统计分析使用R Studio中的“netmeta”软件包，遵循意向性治疗（ITT）原则。直接证据通过成对荟萃分析综合，间接证据通过网络使用共同对照进行估计。研究人员生成了网络图以可视化证据结构。所有治疗均基于主要和次要结局以p-score进行排序，p-score是累积排序曲线下面积（SUCRA）的频率学对应指标。研究人员使用设计-处理交互固定效应模型进行全局不一致性评估，并使用Q统计量、I²指数和反向计算法评估一致性。对于包含≥10项研究的结局，使用比较校正漏斗图检验潜在的小型研究效应。

3 结果

3.1 检索结果

通过文献检索共识别出4,176条记录。去除854条重复记录和51篇非英文文章后，对3,271条记录进行了标题和摘要筛选，其中3,214条被排除。对57篇文章进行了全文审查，32篇因不符合纳入标准被排除。最终，25项研究符合资格要求并被纳入本网络荟萃分析。

3.2 纳入研究的特征

所有纳入研究均为1997年至2025年7月间发表的安慰剂对照随机对照试验。其中24项为平行组设计，1项为交叉设计，共随机分配26,006名受试者，其中22,100人纳入意向治疗人群。研究人群以女性为主。13项试验在美国进行；3项在印度；2项在日本；1项在意大利；6项试验在多个国家招募受试者。偏头痛诊断在16项研究中基于IHS标准，8项基于ICHD标准，1项未报告诊断标准。偏倚风险评估显示15项研究为低风险，4项为高风险，6项存在一定问题。

3.3 主要疗效结局

3.3.1 两小时疼痛缓解

2小时疼痛缓解的网络荟萃分析纳入了25项随机对照试验，涵盖5种干预措施、19个剂量类别，共21,209名受试者。与安慰剂相比，AAC复方（RR 1.76; 95% CI: 1.61–1.94）、布洛芬400 mg（RR 1.68; 95% CI: 1.52–1.86）和200 mg（RR 1.63; 95% CI: 1.32–2.01）显示出显著优效。根据p-score，排名最高的治疗为AAC（0.96），其次为布洛芬400 mg（0.90）和布洛芬200 mg（0.84）。观察到中等异质性（I² = 48.5%）。比较校正漏斗图基本对称，表明不存在小型研究效应或发表偏倚。

3.3.2 两小时疼痛消失

21项随机对照试验，涵盖5种干预措施、18个剂量类别，共20,177名受试者，对2小时疼痛消失进行了比较。AAC（RR 2.20; 95% CI: 1.84–2.63）、布洛芬400 mg（RR 2.19; 95% CI: 1.83–2.62）和拉米地坦200 mg（RR 2.15; 95% CI: 1.90–2.44）与安慰剂相比显示出相似的良好效应。相应的p-score也相似，AAC（0.80）、布洛芬400 mg（0.79）和拉米地坦200 mg（0.78）表现出可比的结果。存在中等异质性（I² = 53.6%），比较校正漏斗图提示无发表偏倚。

3.4 次要疗效结局

3.4.1 两小时畏光改善

16项随机对照试验（n = 15,882），涵盖19个不同剂量类别，被纳入2小时畏光分析。AAC复方与安慰剂相比显示出最一致的获益（RR, 1.99; 95% CI: 1.62–2.45），网络排序支持其高排名（p-score = 0.97）。布洛芬液体软胶囊400 mg和乌布吉泮100 mg也产生了稳健的效应（RR, 1.71; 95% CI: 1.21–2.39；RR, 1.49; 95% CI: 1.30–2.70），两者排名均较高（p-score分别为0.87和0.77）。瑞美吉泮75 mg也实现了适度但统计学显著的改善（RR, 1.41; 95% CI: 1.29–1.54; p-score = 0.69）。拉米地坦100 mg和200 mg也显示出持续获益。网络中存在显著异质性（I² = 67.8%）。

3.4.2 两小时畏声改善

共16项随机对照试验，15,882名受试者和18个治疗节点被纳入2小时畏声评估。与安慰剂相比，AAC在2小时畏声改善方面显示出最大程度的改善（RR, 1.53; 95% CI: 1.28–1.84; p-score = 0.89），其次为布洛芬液体软胶囊400 mg（RR, 1.42; 95% CI, 1.05–1.92; p-score = 0.76）和瑞美吉泮75 mg（RR, 1.37, 95% CI: 1.26–1.48; p-score = 0.76）。Q统计量显示该结局存在中等异质性（I² = 58%）。

3.4.3 两小时恶心改善

16项随机对照试验（n = 15,882），含19个治疗节点，被纳入2小时恶心分析。与安慰剂相比，瑞美吉泮75 mg是排名最高的治疗（RR 1.15; 95% CI: 1.08–1.22; p-score = 0.85），紧随其后的是布洛芬液体软胶囊400 mg（RR 1.16; 95% CI: 1.02–1.31; p-score = 0.84）和AAC（RR 1.11; 95% CI: 1.01–1.21; p-score = 0.73）。相比之下，拉米地坦在获批剂量下均未改善恶心。恶心结局未观察到显著异质性（I² = 29%）。

3.5 随机效应模型敏感性分析

研究人员进行了随机效应敏感性分析，以评估固定效应结果在不同建模假设下的稳健性。总体而言，治疗效应的方向和主要干预措施的相对位置在固定效应和随机效应模型之间保持一致。对于2小时疼痛缓解，AAC在两种模型中均保持有利效应，固定效应分析中RR为1.76，随机效应敏感性分析中RR为1.76。布洛芬400 mg也保持有利效应，固定效应和随机效应模型中的估计值分别为RR 1.68和RR 1.74。对于2小时疼痛消失，AAC、布洛芬400 mg和拉米地坦200 mg在随机效应敏感性分析中仍属于表现较好的获批治疗。对于伴随症状结局，AAC在畏光和畏声方面仍保持有利，瑞美吉泮75 mg在畏声方面仍保持有利。这些发现支持主要结论在不同建模方法间的一致性。

3.6 安全性分析

在25项随机对照试验（N = 25,912）中，共报告了4,271例治疗中出现的不良事件（TEAEs）和1,963例治疗相关不良事件（TRAEs）。在所评估的治疗中，拉米地坦400 mg显示出最显著的不良事件数量（69/70），其次为拉米地坦200 mg（995/2,002）、100 mg（897/2,040）和50 mg（263/1,146）。最常见的不良事件为恶心、头晕、嗜睡、感觉异常和疲劳。非处方镇痛药和吉泮类药物在各研究中报告的不良事件相对较少。

4 讨论

本系统评价和网络荟萃分析比较了常用非处方镇痛药（AAC复方和布洛芬）与新型FDA批准的口服疗法（拉米地坦、瑞美吉泮和乌布吉泮）用于急性发作性偏头痛的疗效。这是首个在核心两小时结局全谱系中直接比较非处方镇痛药与新型口服处方偏头痛疗法的网络荟萃分析。AAC和布洛芬400 mg在2小时疼痛缓解和疼痛消失方面显示出有利的效应估计值，而AAC在多个疗效结局（包括疼痛缓解、畏光和畏声）中均显示出持续一致的良好特征。描述性证据表明AAC和布洛芬400 mg干预措施报告的不良事件频率较低。这些发现支持可及且相对低成本的镇痛药作为许多发作性偏头痛患者一线选择的持续作用。在处方疗法中，拉米地坦200 mg在该网络内实现2小时疼痛消失的概率最高，但这些获益伴随着更高频率的不良事件，特别是头晕和嗜睡，体现了临床上重要的疗效-耐受性权衡。瑞美吉泮在获批急性剂量（75 mg）下为次要结局提供了持续获益，特别是畏光、畏声和恶心，但在2小时疼痛相关结局方面相对于表现最佳的干预措施显得较弱。乌布吉泮在获批剂量下与安慰剂相比显示出统计学显著的疗效，但其效应量通常小于网络中排名最高的干预措施。观察到的治疗效应模式与当前对偏头痛病理生理学的理解一致。非选择性环氧化酶（COX）抑制和前列腺素合成减少为布洛芬和阿司匹林的快速镇痛效应提供了合理解释，而对乙酰氨基酚则发挥中枢性前列腺素活性调节作用。AAC复方可能提供协同获益，咖啡因可增强镇痛反应。拉米地坦靶向中枢伤害性通路中的5-HT₁F受体，吉泮类则拮抗CGRP受体，每类药物为特定患者特征提供了机制优势。未获批剂量的乌布吉泮和瑞美吉泮方案持续表现出有限或不一致的疗效。拉米地坦则表现出剂量相关的中枢神经系统（CNS）不良事件增加，未获批的400 mg方案报告的不良事件频率最高。以患者为中心的急性偏头痛治疗优先事项与当前指南推荐的目标一致，强调需要在疗效和耐受性之间取得平衡。在卫生系统层面，新型药物（地坦类和吉泮类）的高成本可能限制可及性。在此背景下，多种非处方选择的短期表现相当，支持其作为发作性偏头痛一线治疗的持续使用，而新型处方药可保留用于对非处方治疗无反应、不耐受或有禁忌的患者。尽管非处方镇痛药在纳入的随机试验中报告的不良事件相对较少，但这些安全性发现应在短期、多为急性使用的试验设计背景下解读。反复或频繁使用非处方镇痛药可能与具有临床意义的不良反应相关，包括含阿司匹林或非甾体抗炎药产品的胃肠道毒性和出血、易感患者的肾毒性以及频繁使用急性偏头痛药物导致的药物过度使用性头痛。因此，非处方治疗在适当使用时仍是有效、可及且总体耐受良好的急性发作性偏头痛选择，但其使用应为间歇性、遵循标签说明并根据患者特定风险因素进行个体化。主要固定效应分析和随机效应敏感性分析产生了基本一致的治疗效应，增强了主要结论的可信度。本研究存在一些局限性。纳入研究在多个地理区域进行，其中13项在美国，因此研究结果可能无法完全推广至所有医疗环境和人群。纳入研究主要纳入女性和中青年成人，男性和老年人的代表性相对有限。试验为短期研究，无法评估持续疗效和安全性、重复给药后果或长期结局。此外，各试验间不良事件报告不一致，包括TEAEs、总AEs和有限的安全性总结之间的差异，妨碍了获益与危害的定量网络综合。

5 结论

在本网络荟萃分析中，证据谱系表明非处方疗法对急性发作性偏头痛的管理相较于安慰剂显示出具有临床意义的疗效，而某些口服处方药的疗效因结局而异。布洛芬和AAC复方在2小时疼痛缓解和相关伴随症状终点方面均表现出持续一致的获益，主要发现得到主要固定效应分析和随机效应敏感性分析的支持，支持其作为发作性偏头痛有效、可及且符合指南推荐的选择。此外，非处方药物易于获得且成本相对较低，进一步支持其临床实用性。尽管偏头痛疗法的证据不断增多，但评估比较安全性（特别是TEAEs）的数据仍然匮乏。未来需要通过更大规模、设计良好的随机对照试验来确认相对获益、确定最佳给药策略并评估长期安全性。此外，需要进行个体患者数据网络荟萃分析，以提高精确度并实现发作性偏头痛的个体化管理。