基于多源临床数据的机器学习模型预测缺血性卒中患者早期神经功能恶化风险的研究与验证

《Frontiers in Neurology》：Development and validation of a machine learning model based on multi-source clinical data for predicting the risk of early neurological deterioration in patients with ischemic stroke

　　

背景与目的：早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）是急性缺血性卒中后与患者不良预后相关的关键临床事件。早期识别高风险患者对于及时实施临床管理至关重要。本研究旨在利用机器学习算法开发并验证一种用于预测急性缺血性卒中患者END风险的模型。方法：本研究回顾性连续纳入2021年1月至2024年12月期间北京顺义区医院卒中中心收治的1,151例急性缺血性卒中患者。END被定义为发病后神经功能缺损症状的进行性加重。通过单因素分析和多种特征选择方法（Treebag、Boruta、Bayesian）筛选预测变量。采用九种机器学习算法（决策树、高效神经网络、K近邻、轻量梯度提升机、逻辑回归、多层感知器、随机森林、简化支持向量机、极端梯度提升）构建预测模型。通过10折交叉验证优化超参数，并在内部验证队列（30%样本）中评估模型性能。主要评价指标包括受试者工作特征曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、准确性、F1分数及决策曲线分析（DCA）的净获益。采用SHAP方法对最优模型进行解释。结果：共161例患者（14.0%）发生END。特征选择最终确定五个关键预测因子：缺血性卒中病因亚型、牛津郡社区卒中项目（OCSP）分型、年龄、心房颤动病史和既往卒中病史。在开发队列和内部验证队列中，逻辑回归模型均表现出良好且稳定的性能（开发队列AUC：0.787，95% CI：0.735–0.839；内部验证队列AUC：0.751，95% CI：0.668–0.834），且具有较低的log-loss值。DCA提示逻辑回归模型具有潜在的临床实用性。SHAP分析显示，缺血性卒中的病因亚型和年龄是对模型预测贡献最大的特征。结论：本研究成功开发并验证了一种用于预测END风险的逻辑回归模型。该模型纳入了五个常规可获取的临床变量，并表现出令人满意的预测性能和可解释性。所开发的在线工具可能有助于临床医生进行早期风险分层，为个体化干预提供参考。

标题：基于多源临床数据的机器学习模型预测缺血性卒中患者早期神经功能恶化风险的研究与验证

一、研究背景与问题

卒中是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一。早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）是指急性缺血性卒中发病后数小时至数天内出现的神经功能下降，可表现为原有缺损加重、意识水平降低或出现新的局灶性神经功能缺损。END与不良临床结局、更高的死亡率和长期残疾负担密切相关。因此，在急性缺血性卒中早期准确识别END高风险患者，对于及时调整治疗策略、优化医疗资源分配和实现个体化管理具有重要意义。

机器学习（machine learning, ML）能够整合多维临床数据并识别与END风险相关的复杂关联。已有研究尝试利用临床和神经影像信息构建END预测模型，例如Sung等人比较了提升树、深度神经网络和逻辑回归等算法预测急性轻型卒中患者END风险；也有研究联合病灶位置和影像组学特征，在老年卒中患者中构建随机森林模型并取得较好外部验证性能；另有研究整合临床、实验室和影像变量开发基于随机森林的END预测模型。然而，许多现有模型具有人群特异性或依赖复杂的影像特征，限制了其广泛适用性和临床实施。此外，模型的简洁性、可解释性和临床可部署性往往未能同时兼顾。因此，仍需要一种基于常规可用变量的临床实用型END预测模型。

二、研究内容与主要结论

研究人员利用常规可获取的多维临床数据，包括人口统计学信息、病史、临床评估和治疗信息，构建并内部验证了END预测模型。研究回顾性连续纳入2021年1月至2024年12月期间北京顺义区医院卒中中心1,151例急性缺血性卒中患者，其中161例（14.0%）在7天内发生END。通过三种特征选择方法（Treebag、Boruta、Bayesian）与单因素逻辑回归的交叉整合，最终确定五个核心预测变量：缺血性卒中病因亚型、牛津郡社区卒中项目（OCSP）分型、年龄、心房颤动病史和既往卒中病史。研究比较了九种机器学习算法（决策树、弹性网络、K近邻、轻量梯度提升机、逻辑回归、多层感知器、随机森林、简化支持向量机、极端梯度提升），结果显示逻辑回归模型在开发和内部验证队列中均表现出最优的稳定性和校准性能，AUC分别为0.787和0.751，且log-loss值最低。决策曲线分析（DCA）证实该模型在临床相关的阈值概率范围内具有净获益。SHAP分析表明，缺血性卒中病因亚型和年龄是对模型预测贡献最大的因素。研究最终将逻辑回归模型部署为在线计算工具，支持临床医生进行早期个体化END风险评估。

该研究的意义在于：提供了一种仅依赖五个常规临床变量、易于在床边获取的END风险预测工具；通过系统的特征选择和多重算法比较，展示了简洁模型在内部验证中优于复杂“黑箱”算法的可能性；SHAP分析增强了模型的可解释性和临床可信度；在线计算器的开发为临床转化应用奠定了基础。

三、关键技术方法

研究人员采用以下主要技术方法：（1）数据预处理：使用箱线图检测异常值并采用缩尾处理，采用链式方程多重插补处理缺失值（缺失率≤5%），随机按结局分层将数据集分为开发集（70%，n=806）和独立验证集（30%，n=345）。（2）特征选择：采用Treebag、Boruta和Bayesian三种互补方法筛选特征，并与单因素逻辑回归的显著变量取交集，最终确定五个预测因子。（3）模型开发：使用九种机器学习算法，通过最小化log-loss进行10轮10折交叉验证优化超参数。（4）模型评价：采用AUC、敏感性、特异性、准确性、F1分数、校准曲线、log-loss、DCA、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）等指标全面评估模型性能，并通过Delong检验比较AUC差异。（5）模型解释：采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法进行全局和局部解释。（6）在线工具构建：将最终模型嵌入基于R Shiny的浏览器计算器。

四、研究结果

3.1 基线特征
最终队列共1,151例急性缺血性卒中患者，161例（14.0%）发生END。与未发生END的患者相比，END患者年龄更大（平均68岁对64岁，p<0.001），心房颤动病史比例更高（20%对6.7%，p<0.001），既往确诊卒中比例更高（44%对33%，p=0.006）。病因亚型方面，大动脉粥样硬化型（75%对43%）和心源性栓塞型（12%对2.6%）在END组中占比更高，而腔隙性梗死型占比更低（8.1%对32%，p<0.001）。OCSP分型方面，部分前循环梗死（60%对36%）和全前循环梗死（13%对1.5%）在END组中更多见，腔隙性综合征更少见（6.8%对32%，p<0.001）。

3.2 与END相关的因素
单因素逻辑回归显示，年龄（每增加1岁OR=1.03）、心房颤动（无房颤vs有房颤OR=0.28）、既往确诊卒中（OR=0.62）、缺血性卒中病因亚型（心源性栓塞OR=2.54，腔隙性梗死OR=0.14，均以大动脉粥样硬化为参照）以及OCSP分型（全前循环梗死OR=5.12，腔隙性综合征OR=0.13，均以部分前循环梗化为参照）与END显著相关。入院血糖与END无关（p=0.77）。

3.3 特征选择
三种特征选择方法的交集包含缺血性卒中病因亚型、入院血糖、OCSP分型、年龄、心房颤动病史和既往确诊卒中。与单因素显著变量取交集后去除入院血糖，最终保留五个变量用于建模。

3.4 年龄与END的剂量-反应关系
限制性立方样条分析显示，END风险随年龄增加近似线性升高（整体关联p=0.001），无非线性成分（p=0.325）。拟合曲线约从73岁开始更陡峭上升，但正式检验未支持阈值效应。

3.5 模型性能与选择
在开发集的10×10折交叉验证中，多层感知器（AUC 0.771）、轻量梯度提升机（0.770）、弹性网络（0.767）和逻辑回归（0.764）表现接近。在开发集自身，树模型和集成模型的表观AUC较高（随机森林0.886，KNN 0.842，LightGBM 0.829），但在独立验证集中出现明显下降（分别为0.685、0.665、0.731）。逻辑回归在验证集中保持最稳定，AUC为0.751，仅下降0.036，log-loss最低（0.347）。DeLong检验显示逻辑回归的AUC显著高于决策树、KNN、随机森林和弹性网络。NRI和IDI分析表明逻辑回归的重分类能力至少不劣于其他高性能模型。基于其稳定的区分度、优异的校准性能、正的临床净获益以及内在透明性，逻辑回归被选为最终模型。

3.6 模型的预测行为
患者级热图显示，模型将高概率集中于动脉粥样硬化或心源性栓塞性卒中、前循环综合征、年龄较大和有心房颤动的患者，且该模式在开发集和验证集中一致。

3.7 模型解释
SHAP分析按平均绝对贡献对五个预测因子进行排序，缺血性卒中病因亚型贡献最大，其后依次为年龄、OCSP分型、既往确诊卒中和心房颤动病史。方向符合临床：大动脉粥样硬化和心源性栓塞亚型、全前循环及部分前循环梗死、年龄增加推高END风险，而腔隙性亚型和综合征降低风险。依赖图证实END风险随年龄单调增加。个体瀑布图分解了一个高风险预测：动脉粥样硬化病因（SHAP值+0.083）和既往确诊卒中（+0.066）是最大正向贡献因素。

3.8 在线计算器
最终模型被部署为在线计算器（https://predictingstrokeacuteexacerbation.shinyapps.io/shiny/），输入五个床边变量即可获得END预测概率。

五、讨论与结论总结

讨论部分指出，与多层感知器和梯度提升机等复杂“黑箱”算法相比，逻辑回归模型表现最佳，这可能是因为所选预测因子与END之间的关系可被逻辑回归充分捕捉。年龄与END风险的正向关联可能归因于老年患者侧支循环较差、脑血管储备下降和血管共病负担更重。五个核心预测因子具有明确的临床和病理生理意义：缺血性卒中病因亚型是贡献最大的特征，大动脉粥样硬化和心源性栓塞分别通过动脉-动脉栓塞和进行性低灌注、反复栓塞或血栓扩展等机制增加END风险；OCSP分型中全前循环和部分前循环梗死反映更广泛的前循环受累和更严重的灌注损伤；心房颤动是心源性栓塞的关键标志；既往卒中可能提示血管危险因素控制不佳或潜在脑血管病变范围更大。与既往研究相比，本研究的主要优势在于方法学稳健性和模型简洁性，仅纳入五个常规临床变量，严格遵循预测模型研究的方法学标准。

研究局限性包括：单中心回顾性设计，缺乏外部验证；END事件数有限（161例），可能增加过拟合风险；未纳入更精细的影像指标和血液生物标志物；类别不平衡可能影响某些算法对END病例的识别。

研究结论：利用机器学习方法，研究人员基于常规临床变量开发并验证了END风险预测模型。最终逻辑回归模型展现出良好的预测性能和可解释性，并已实现为在线风险评估工具，可能有助于早期识别END高风险患者。未来需进行前瞻性多中心验证并整合多组学数据以进一步提高预测准确性。