《Digital Discovery》：Latent diffusion-based 3D molecular recovery from infrared spectraOpen Access
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红外（IR）光谱作为一种振动光谱，被广泛用于分子结构测定，为化学家提供关键的结构信息。然而，现有的从IR光谱恢复分子结构的方法通常依赖一维SMILES字符串或二维分子图，无法捕捉光谱特征与三维分子几何之间的复杂关系。近年来扩散模型在三维空间生成分子结构方面的进
红外（IR）光谱作为一种振动光谱，被广泛用于分子结构测定，为化学家提供关键的结构信息。然而，现有的从IR光谱恢复分子结构的方法通常依赖一维SMILES字符串或二维分子图，无法捕捉光谱特征与三维分子几何之间的复杂关系。近年来扩散模型在三维空间生成分子结构方面的进展显著提升了这一能力，但目前尚无模型探索与单一IR光谱相对应的三维分子几何分布。在本研究中，研究人员提出了IR-GeoDiff，一种潜在扩散模型（latent diffusion model），通过将光谱信息整合到分子结构的节点表示和边表示中，实现从IR光谱恢复三维分子几何结构。研究人员从光谱和结构两个角度对IR-GeoDiff进行评估，证明其能够恢复与给定IR光谱相对应的分子几何的条件分布。研究人员进一步从构型层面多样性和构象一致性两方面表征了该恢复分布。为探究光谱信息如何引导恢复过程，基于注意力的分析表明，该模型聚焦于IR光谱中特征官能团区域，为所提出的框架提供了深入理解，并与常规化学解释实践表现出定性一致性。项目页面：https://wenjin886.github.io/IR-GeoDiff/。
## 红外光谱驱动的三维分子几何恢复：IR-GeoDiff潜在扩散模型的提出与系统评估
### 一、研究背景与问题提出
分子光谱学是化学家解析分子结构的重要手段。不同光谱技术携带不同的分子信息，每种光谱均可视为完整三维分子结构的降维表示。其中，红外（infrared, IR）光谱因能识别多种化合物类型而被广泛应用于不同场景。IR光谱源于分子振动，特定光谱区域出现的吸收峰对应特定的振动模式，化学家通常依据经验规则识别特征化学键或官能团，或通过与标准数据库中的参考光谱进行视觉比对来完成谱图解释。然而，IR光谱常呈现复杂的峰型，尤其是指纹区（400–1350 cm
?1）的谱峰难以解释，而有限的数据覆盖率和实验条件的差异性也限制了视觉比对方法的有效性。
自20世纪90年代以来，研究人员尝试将人工神经网络应用于小分子IR光谱的解释，早期工作主要集中于预定义官能团的分类任务，采用了多层感知机（multi-layer perceptron, MLP）、支持向量机（support-vector machine, SVM）和卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）等模型。在直接从IR光谱预测完整分子结构方面，Hemmer等人曾提出利用径向分布函数（radial distribution function, RDF）编码从IR光谱推导三维分子结构，但该方法依赖数据库检索来重构分子几何。此后该任务长期未受重视，直至Ellis等人重新探讨这一问题，开发了基于深度Q学习的二维分子图生成模型。近年来，基于Transformer的方法取得了显著进展，可从IR光谱结合化学式直接生成分子结构（以SMILES字符串表示），在模拟和实验数据集上均展现出优秀性能。
然而，现有方法存在本质局限。基于SMILES的一维表示需要通过序列语法编码分子连接性，而非显式表示完整分子图或空间排列；一个分子结构可能对应多个有效SMILES字符串，引入表示歧义性。无论采用一维SMILES还是二维分子图表示，关键的三维结构信息不可避免地丢失或严重缩减——尽管IR光谱本质上源自反映原子空间排列的三维分子振动。将Transformer-based IR-to-SMILES模型与独立的SMILES-to-3D模型串联虽然可作为一种替代方案，但该流程的第二阶段仅以预测出的SMILES或分子图为条件，而非直接以输入光谱为条件，因此无法利用光谱特有的构象信息，且两阶段之间可能存在误差累积。
扩散模型（diffusion model, DM）在各类生成任务中展现出卓越性能。等变扩散模型（E(3)-equivariant diffusion model, EDM）首次将扩散模型引入三维分子生成，随后提出的几何潜在扩散模型（geometric latent diffusion model, GEOLDM）利用潜在空间表示建模复杂分子几何。然而，现有扩散模型均未直接以完整IR光谱为条件来恢复三维分子几何的分布。该光谱-几何恢复任务不同于从头分子生成和传统构象生成：其目标不是鼓励结构多样性或生成给定分子图的通用构象，而是恢复与输入光谱一致的候选几何结构，从而缩小结构搜索空间。
### 二、研究内容与核心贡献
针对上述挑战，研究人员提出了IR-GeoDiff——一种IR光谱引导的几何潜在扩散模型，用于恢复由IR光谱所表征的分子几何分布。由于分子振动主要影响原子间距离，该方法不仅将IR光谱信息整合到原子特征中，还将其整合到分子内任意两原子之间的边上。研究人员从结构和光谱两个角度评估恢复的几何结构，并从构型层面多样性和构象一致性两方面表征恢复分布。通过可视化边-光谱和原子-光谱交叉注意力图，发现模型分析光谱和结构的方式与IR光谱的量子理论一致。
本研究的主要贡献包括：（1）提出了从红外光谱恢复三维分子几何分布的新任务，弥合了分子结构生成与光谱分析之间的鸿沟，凸显了振动光谱模式与三维分子几何之间的内在联系；（2）IR-GeoDiff是首个直接从一维红外光谱恢复三维分子几何结构的模型，为IR光谱自动解释开辟了新范式；（3）提出了从结构和光谱两个角度评估恢复几何的综合框架，并在候选级恢复性能之外，从构型多样性和构象一致性两方面详细表征了恢复的条件分布；（4）研究了模型的工作原理，发现模型能够聚焦于特征官能团相关的光谱区域，与化学家解释IR光谱的方式定性相似。
### 三、关键技术方法
研究人员采用了以下主要技术方法：（1）基于Transformer的光谱分类器τ
θ，采用分块（patch-based）嵌入层提取IR光谱局部特征，并通过标准Transformer编码器捕获全局光谱特征，同时引入官能团查询向量（functional group queries）实现多标签分类，以学习有效的谱图表示；（2）基于等变图神经网络（equivariant graph neural network, EGNN）的几何自编码器，将分子坐标x编码到潜在表示z
x，确保平移不变性并严格保持旋转-平移对称性；（3）潜在扩散模型（latent diffusion model, LDM）框架，扩散过程仅在位置潜在表示上进行，已知的原子类型特征z
h不参与扩散而是作为固定条件；光谱信息通过多头交叉注意力机制同时注入节点特征和边特征，其中边特征由不变量的拼接构建以保证旋转和平移不变性。模型使用QM9S数据集（约13万个小分子，含H、C、N、O、F五种原子类型，最多9个重原子）和QMe14S数据集（186102个IR光谱及对应三维结构，涵盖14种元素，经去重后使用53344个分子）进行训练和评估；从各数据集中随机选取1000个分子作为测试集，其余按95:5划分训练集和验证集。
### 四、主要研究结果
**4.1 从IR光谱恢复分子几何结构。** 在QM9S测试集上，IR-GeoDiff达到了95%的分子准确率（molecular accuracy），SIS（光谱信息相似度）较GEOLDM提升0.211，SIS*（局限官能团区域的SIS）提升0.224，后者更大的提升幅度表明模型在官能团区域这一结构信息更丰富的谱段表现更强。在所有评估指标上，IR-GeoDiff均一致性地优于EDM、GEOLDM和GFMDiff等基线模型。基线模型性能差距的主要原因在于它们被设计用于生成多样化分子，即使在条件设置下也不限制生成过程中的原子类型和数量；而IR-GeoDiff以原子类型和数量为已知输入以缩小搜索空间。消融研究表明，移除原子特征与光谱特征之间的交叉注意力、或移除边特征与光谱特征之间的交叉注意力，都会导致光谱和结构指标的性能下降，说明两个模块均有助于减少光谱到结构逆映射的歧义性。在QMe14S子集上的进一步微调和评估表明，该模型对更大、化学多样性更高的分子也具备优异性能。
**4.2 异常案例分析。** 对1000个测试光谱（每个光谱采样50个分子）的图相似度simg与SIS联合分布分析显示，大部分样本聚集在右上角（两个指标均高），但也存在中等的样本。箱线图分析表明图相似度随SIS升高而总体增加，但两者相关性中等，说明需要同时评估结构和光谱相似性。高simg但低SIS的情况主要由构象变化引起，尤其是形成分子内氢键（intramolecular hydrogen bond）的情况——氢键虽非共价键，但可显著改变相关官能团的振动频率，导致光谱显著差异。高SIS但低simg的情况则源于分子骨架不匹配，特别是当分子缺乏特征官能团且仅由碳氢原子组成时，IR光谱反映碳骨架拓扑差异的信号往往微弱且难以解读。
**4.3 恢复几何分布的表征。** 在构型多样性方面，每个输入光谱对应的50个样本中，平均产生16.4个不同分子构型；在至少有一个样本匹配参考构型的测试案例中，平均命中率为0.345。光谱条件越集中（即不同构型数少、top-1构型质量p1大）时命中率越高。对于所有满足SIS>0.8的样本，每个输入光谱平均对应1.96个光谱上合理的构型；而仅含碳氢原子的分子这一数值增至8.32，表明碳氢化合物的光谱与显著更多样的光谱合理恢复构型相关。虽然碳氢-only分子仅占测试集的3.4%，但在高SIS/低simg案例中占45.5%。在构象一致性方面，正确恢复分子图的样本间全原子对均方根偏差（root-mean-square deviation, RMSD）均值和中位数分别为0.589 ?和0.600 ?；相对于参考几何的RMSD均值和中位数分别为0.520 ?和0.483 ?，表明独立生成的正确图样本通常表现出中等程度的构象一致性，且大多位于输入光谱对应的目标构象区域附近。
**4.4 光谱-结构关系理解。** 交叉注意力可视化显示，光谱-边交叉注意力图中的最高注意力权重峰值与特征官能团频率对齐，例如碳氮三键（C≡N）的伸缩振动（约2250 cm
?1）和羟基O–H键伸缩振动（约3600 cm
?1）。对含单一官能团的分子，模型能正确识别对应的特征光谱峰；对含两个不同官能团的分子，不同的交叉注意力层分别关注与各官能团相关的不同光谱区域，表明模型具备在多官能团分子中解耦和定位多个光谱特征的能力。光谱-原子交叉注意力分析显示，模型在特征光谱峰与对应的非碳重原子（如O和N）之间持续分配高注意力权重，学习到局域光谱特征与振动模式对应原子之间的化学上有意义的关联。此外，某些交叉注意力层对碳原子表现出广泛分布的注意力，提示模型在识别特定官能团之外还编码了与整体碳骨架相关的信息。
### 五、结论与展望
本研究提出了从给定单构象理论红外光谱和已知分子式恢复三维分子几何条件分布的新任务，以及首个直接从IR光谱生成三维分子结构的模型IR-GeoDiff，并建立了一套同时度量结构相似性和光谱相似性的评估指标体系。交叉注意力可视化揭示了特征光谱区域与分子结构特征之间的关联，为光谱信息如何引导几何恢复过程提供了见解。
研究也识别了当前模型的局限性：通过分析高图相似度但低SIS（反之亦然）的案例，发现模型对分子构象的控制仍然有限，且IR光谱在区分某些分子骨架方面存在固有歧义。未来工作可考虑引入互补的光谱模态，特别是核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）光谱——其可直接探测局域原子环境，适用于解决碳骨架歧义问题；拉曼光谱或质谱等模态也可能提供额外结构信息。此外，将框架扩展至实验光谱需要额外处理有限温度光谱的效应，包括构象布居、谱峰展宽和热带（hot band）等。
