共折叠方法与分子对接在蛋白质-肽姿态预测中的系统评估：性能与泛化能力比较

《Digital Discovery》：Molecular docking versus co-folding for protein-peptide pose prediction: effects of protein flexibility and training set overlapOpen Access

　　

合成肽因其高特异性、易于合成以及适用于靶向蛋白质界面，越来越成为治疗和诊断试剂的重要组成部分。然而，准确预测肽结合位点仍然是一个主要挑战，特别是对于构象柔性的蛋白质靶点和从头设计的肽。基于深度学习的共折叠方法，包括AlphaFold-Multimer（AFM）、AlphaFold3（AF3）和Boltz-2，为传统的肽对接提供了一种替代方案，可以在不需要预定义结合构象的情况下同时预测蛋白质-肽复合物结构。在这项研究中，我们系统地评估了这三种共折叠方法与两种针对肽优化的分子对接方法——AutoDock-CrankPep（ADCP）和HADDOCK——使用PepPro数据集进行基准测试。该已建立的数据集包含了构象柔性的蛋白质-肽复合物，这些复合物在所有共折叠方法的训练集中都有代表性。为了评估共折叠方法的泛化能力，我们构建了一个与训练集无重叠的独立数据集。基准测试结果表明，共折叠方法在位姿预测准确率和排序性能方面始终优于对接方法，特别是在存在训练集表示的情况下。Boltz-2在PepPro数据集上达到了最高的准确率，但在未见过的复合物上表现出较低的泛化能力，表明其对训练集覆盖范围有很强的依赖性。相比之下，AFM和AF3展示了更稳健的泛化能力，并在独立的蛋白质-肽复合物上保持了稳定的性能，凸显了它们在从头设计肽结合剂中的适用性。此外，对评分指标的广泛分析表明，界面预测模板建模（ipTM）提供了强大的早期富集性能，而肽特异性预测局部距离差异测试（pLDDT）与结构准确性密切相关，表明它们在候选者优先排序中具有互补价值。对接方法在早期富集和预测指标的排序性能方面没有显示出任何有意义的效果。这些结果表明，共折叠方法是肽姿态预测最有效的计算策略，并强调了方法选择和置信度指标对于可靠的从头肽结合剂发现流程的重要性。

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? 2026 作者版权所有。由英国皇家化学会出版

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