《Frontiers in Neurology》：A meta-analysis of the effects of combined interventions centered on cognitive training on cognition, executive function, and negative emotions in patients with Alzheimer’s disease
专业术语翻译（摘要部分）
目的： 系统比较以认知训练（Cognitive Training, CT）为核心的五种干预策略——常规护理（Routine Care, RC）、CT、体育锻炼（Physical Exercise, PE）、认知联合运动训练（Cognitive Plus Exercise Training, CET）以及认知联合非侵入性脑刺激（Cognitive Plus Non-Invasive Brain Stimulation, CNIBS）——对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者认知功能、执行功能和负性情绪的影响，采用网络Meta分析进行评价。研究人员对不同干预措施的相对疗效进行排序，为优化临床联合治疗策略提供循证依据。
方法： 研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library及EBSCO数据库，纳入自建库至2026年4月发表的关于CT及其联合干预用于AD的随机对照试验。在频率学框架下使用Stata 17.0软件进行网络Meta分析，并通过累积排名曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）对干预措施的疗效进行排序。
结果： 共纳入19项随机对照试验，涉及超过2000例患者。网络Meta分析显示：在认知功能方面，CNIBS（SUCRA = 75.4%）和CET（SUCRA = 72.4%）分别位列第一和第二，且显著优于RC及单一干预；在执行功能方面，CET排名最高（SUCRA = 99.9%），显著优于PE单独干预（SMD = 3.71, 95% CI: 3.16 to 4.26）和RC（SMD = 1.69, 95% CI: 0.48 to 2.91），其他干预相较于RC无显著优势；在负性情绪方面，CET排名最高（SUCRA = 83.7%），其次为PE单独干预（SUCRA = 57.9%），CNIBS亦优于CT单独干预（SMD = 1.07, 95% CI: 0.53 to 1.61）。
结论： 以CT为核心的联合干预在改善AD患者多维症状方面优于单一干预。其中，CET在改善执行功能和负性情绪方面优势最为突出，而CNIBS对整体认知功能的改善效果最大。临床实践中应根据主要康复目标选择个体化的干预策略。
论文主体部分专业学术总结
1 引言
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以隐匿起病和进行性恶化为特征的神经退行性疾病。疾病进展过程中，患者常出现记忆下降、定向障碍及思维判断损害，并可进一步累及更广泛的高级脑功能。随着病情发展，认知障碍不仅限于一般认知表现，还可能扩展至执行功能障碍，并伴有抑郁、焦虑、淡漠等负性情绪症状，最终影响患者的日常生活能力和社会功能。这些多维损害相互关联，既削弱患者独立生活能力，也显著增加家庭照护压力与长期管理负担。因此，如何在疾病管理中同时改善认知结局、维持执行功能并缓解负性情绪，已成为AD综合干预的重要议题。
目前尚无能够治愈AD或逆转病程的治疗手段，非药物干预在长期管理中发挥重要作用。常规护理（Routine Care, RC）、认知训练（Cognitive Training, CT）和体育锻炼（Physical Exercise, PE）是临床常用干预方式。CT有助于激活和维持认知加工，促进注意力、记忆和执行功能训练；PE可能通过改善脑血流、增强神经可塑性和改善整体功能状态而对认知和情绪产生积极影响。近年来，非侵入性脑刺激（Non-Invasive Brain Stimulation, NIBS）作为一种新兴神经调控手段，越来越多地应用于AD患者干预研究，其潜在机制主要涉及调节皮层兴奋性和重塑神经网络。由于AD涉及认知、执行功能和情绪等多个功能维度，单一干预往往难以全面满足患者复杂的治疗需求，因此联合干预逐渐受到关注。其中，认知联合运动训练（Cognitive Plus Exercise Training, CET）可能通过行为训练与身体活动的互补作用产生协同效应，而认知联合非侵入性脑刺激（Cognitive Plus Non-Invasive Brain Stimulation, CNIBS）则可能通过认知激活与神经调控的叠加效应进一步增强干预效果。
尽管已有一些随机对照试验探讨了CT、PE、NIBS及其联合策略对AD患者的影响，但现有证据较为零散，不同研究间的比较关系复杂。一方面，各研究所采用的对照条件不一致；另一方面，传统Meta分析通常局限于两两比较，难以阐明多种单一和联合治疗策略之间的相对优劣。对于临床实践而言，更关键的问题不仅是“联合治疗是否有效”，而是“应优先选择哪种联合策略”。在直接头对头证据有限的情况下，网络Meta分析可整合直接与间接证据，在统一分析框架内同时比较多种干预措施并对其相对疗效进行排序，因此更适合评估AD患者不同单一和联合治疗策略的比较效果。
此外，干预效果可能受剂量相关因素影响，包括训练频率、单次时长、总干预期及总体干预量。因此，除比较不同干预策略的相对效果外，进一步的剂量分析有助于将问题从“哪种策略更有效”拓展到“患者在何种剂量条件下更可能获益”。
2 方法
本研究严格遵循系统综述与Meta分析优先报告条目声明和《Cochrane干预措施系统评价手册》进行设计与实施，方案已在国际前瞻性系统评价注册平台注册（注册号CRD420261390881）。
两名研究者独立进行文献检索，采用主题词与自由词相结合的检索策略，系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和EBSCO数据库，检索时限为2010年1月至2026年4月，语种限定为英文，研究对象限定为人类。此外，手动检索相关综述和纳入研究的参考文献列表。
纳入标准按PICOS框架制定：人群为临床诊断为AD的患者，年龄≥18岁，不限疾病阶段、亚型或严重程度；干预包括RC、CT、PE、CET和CNIBS五种康复干预类型；对照可为RC、假干预、等待名单对照或其他任何主动康复治疗；结局需至少报告认知功能、执行功能或负性情绪中的一个主要维度；研究设计仅限于随机对照试验。排除标准包括：合并严重全身性疾病、非随机对照试验、动物实验、综述、会议摘要、病例报告、数据无法提取或联系作者后仍无法获得完整数据的研究。
两名研究者独立完成文献筛选和数据提取，使用EndNote 20去重，先筛标题和摘要，再阅读全文确定最终纳入，分歧通过讨论或咨询第三方研究者解决。提取信息包括基本研究特征、参与者特征、干预细节及结局数据。
两名研究者使用Cochrane偏倚风险评估工具5.1版独立评估纳入研究质量，涵盖七个领域，并使用Review Manager 5.3生成偏倚风险图。
本节明确了各类干预的操作定义、独立分类理由及核心差异，分类主要基于核心作用机制、训练内容及干预在康复研究中的一致性。具体见表1。
统计分析在频率学框架下使用STATA 17.0及其网络包进行，均采用随机效应模型。连续变量效应量以标准化均值差（Standardized Mean Difference, SMD）及95%置信区间（Confidence Interval, CI）表示，并采用Hedges' g进行小样本校正。网络一致性采用全局和局部两种方法评估，全局不一致性通过设计×处理交互模型检验，局部一致性采用节点拆分法。采用累积排名曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）对各干预措施疗效进行排序。为探索异质性来源，进行了按干预时长和周训练频率分层的探索性亚组分析。通过排除高偏倚风险研究进行敏感性分析，以评估结果的稳健性。
3 结果
文献筛选流程见图1。初检共获得4025条记录，去除273篇重复文献后，经标题和摘要筛除3571篇明显不相关文献，最终对181篇文章进行全文复评，严格按纳入标准筛选后，共纳入19项随机对照试验。
纳入研究的基本特征见附录1，发表于2012年至2025年间，涵盖巴西、意大利、中国、西班牙、韩国、德国、日本、土耳其、突尼斯、伊朗、捷克共和国和芬兰等多个国家，共纳入超过2000例AD患者。干预网络覆盖本研究预设的五种康复类型，治疗周期为2周至52周，单次时长15分钟至2小时，干预频率多为每周2-5次。
根据Cochrane RoB 2.0工具，纳入研究在随机序列生成方面总体方法学质量良好，绝大多数评为低风险。分配隐藏和结局评估者盲法方面约半数研究提供充分描述，其余因报告不足评为不清楚。由于康复干预性质，多数研究难以实施患者和治疗师盲法，该领域普遍评为高风险。数据完整性方面，大多数研究在不完整结局数据和选择性报告方面评为低风险。6项研究评为高风险，其余13项评为低风险。总体而言，纳入研究偏倚风险可接受，以低风险为主。
直接配对Meta分析的森林图见附录3。结果显示：CET相比RC在改善认知功能方面有显著优势（SMD=1.33, 95% CI [0.42, 2.23]），但异质性较高（I2=94%）；CET相比PE在改善认知功能方面也有显著优势（SMD=1.67, 95% CI [0.34, 3.01]）；CNIBS相比CT在认知功能方面有显著优势（SMD=0.35, 95% CI [0.01, 0.68]）。在执行功能方面，CET相比RC（SMD=1.69, 95% CI [0.48, 2.91]）和相比PE（SMD=3.71, 95% CI [3.16, 4.26]）均有显著优势；CNIBS相比CT也有显著优势（SMD=0.64, 95% CI [0.05, 1.22]）。在负性情绪方面，CET相比RC有高度显著效果（SMD=2.70, 95% CI [1.31, 4.10]）；CNIBS相比CT有显著优势（SMD=1.07, 95% CI [0.53, 1.61]）。
网络Meta分析结果显示：对于认知功能，五种干预的SUCRA排序为CNIBS（75.4%）> CET（72.4%）> CT（66.4%）> PE（19.7%）> RC（16.2%）。对于执行功能，排序为CET（99.9%）> RC（70.4%）> CNIBS（45.9%）> PE（20.5%）> CT（13.4%）。对于负性情绪，排序为CET（83.7%）> PE（57.9%）> CNIBS（43.4%）> RC（33.1%）> CT（31.9%）。
一致性评估方面，三个结局的全局不一致性检验均不显著，节点拆分法显示所有直接和间接证据均一致。发表偏倚评估中，认知功能（bias=4.79, p<0.001）和负性情绪（bias=7.84, p=0.008）的Egger检验显著，提示存在小样本效应或发表偏倚；执行功能的Egger检验不显著（bias=0.11, p=0.986）。
亚组分析表明，干预时长和周训练频率可能是异质性的来源。中等时长（5-16周）和高频率（≥3次/周）的干预通常显示出更有利的效果估计。敏感性分析在排除高偏倚风险研究后，SUCRA排序与主分析基本一致，支持结果的稳健性。
4 讨论
本网络Meta分析系统比较了RC、CT、PE、CET和CNIBS对AD患者认知功能、执行功能和负性情绪的影响。结果显示，不同干预在不同结局上的相对优势各异：CNIBS在认知功能方面排名最高，其次是CET；而CET在执行功能和负性情绪方面均排名最高。这些发现表明AD患者的认知、执行和情绪问题是多维度的，联合干预在综合康复管理中可能具有更突出的应用价值。执行功能中RC排名第二的反直觉发现凸显了当前证据网络的潜在局限性，强调了未来开展标准化头对头随机对照试验的必要性。
在认知功能方面，CNIBS排名最高，这与既往关于NIBS改善AD及轻度认知障碍患者认知功能的系统综述一致。CET排名第二，与既往关于认知与运动联合干预的研究结果一致。PE和RC在认知功能方面排名较低，可能与PE研究数量有限及各研究间运动方式和训练剂量差异较大有关。
在执行功能方面，CET的SUCRA值显著高于其他干预，这与执行功能的训练特点相符。CET通常要求患者在运动过程中同时完成计算、记忆、语言、反应选择或注意转换任务，其训练形式与执行功能的核心成分高度相关。RC排名第二而CT排名最低这一发现不完全符合传统认知康复观点，可能与执行功能评估工具的多样性及评分标准差异有关。
在负性情绪方面，CET排名最高，其次是PE。CET同时提供身体活动、认知刺激和任务参与，训练过程可增强患者的主动参与和活动体验，因此在情绪结局方面可能优于RC和CT。CNIBS相比CT在改善负性情绪方面有显著优势，但其SUCRA排名低于CET和PE。
临床实践中，应根据治疗目标选择非药物干预方案：改善认知可优先考虑CNIBS和CET；改善执行功能以CET优势最明显；缓解负性情绪则以CET和PE价值更高。未来应根据疾病阶段、运动能力、认知损伤特征、情绪状态和照护条件制定个体化、多组分康复策略。
本研究存在若干局限：纳入试验间存在较大异质性；部分比较的网络估计高度依赖间接证据；非药物试验中盲法实施困难；部分干预节点的研究数量有限；认知功能和负性情绪的发表偏倚可能膨胀了效应估计；缺乏长期随访数据；执行功能评估工具的多样性可能导致概念异质性。尽管如此，本网络Meta分析提供了五种干预策略的全面比较，为临床干预选择提供了相关循证依据。
5 结论
本网络Meta分析比较了RC、CT、PE、CET和CNIBS五种干预策略对AD患者认知功能、执行功能和负性情绪的影响。结果显示，联合干预总体上优于单一干预，支持多模式联合策略的康复价值。改善整体认知可优先选择CNIBS或CET；改善执行功能或缓解负性情绪，CET是最优选择，而PE单独干预在情绪调节方面也具有独特价值。临床决策应根据康复目标个体化制定。总体而言，以CT为核心的联合干预为AD患者的多维症状管理提供了更优策略。未来研究应优化联合干预方案的参数设置并开展长期随访。
