阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间最低心率与脑小血管病的关联：一项回顾性观察研究及自主神经机制的探讨

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Association between minimum nocturnal heart rate and cerebral small vessel disease in patients with obstructive sleep apnea

　　

摘要
引言：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）被认为通过间歇性低氧、自主神经失衡和代谢紊乱等机制参与脑小血管病（CSVD）的发生，但其具体通路尚不完全清楚。本项回顾性观察研究旨在识别成年OSA患者中与CSVD相关的临床和生理因素。方法：研究人员回顾了2021年1月至2023年12月期间在广西壮族自治区人民医院睡眠医学科接受整夜多导睡眠监测（PSG）并确诊为OSA的成年患者。收集的数据包括人口学信息、多导睡眠监测参数、生化指标和脑部磁共振成像（MRI）结果。主要结局为CSVD的存在与否。采用多因素logistic回归确定独立相关因素，并通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型区分度。结果：在630例患者中，265例（42%）存在CSVD。与非CSVD组相比，CSVD组患者NREM（非快速眼动）睡眠潜伏期更短，夜间觉醒次数更多，且呈现独特的脂质谱：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平较低，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1/载脂蛋白B（ApoA1/ApoB）比值较高。多因素分析显示，年龄较大（OR 1.095，95% CI 1.071–1.118，p < 0.001）和夜间最低心率较高（OR 1.023，95% CI 1.006–1.040，p = 0.008）与CSVD独立相关。模型展现出良好的区分度（AUC 0.752）。讨论：夜间最低心率升高可能反映了自主神经调节的改变，与OSA患者的CSVD独立相关。研究结果提示，自主神经功能障碍和睡眠片段化可能在该人群中参与CSVD的发病机制。

**阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间最低心率与脑小血管病关联的学术解读**

**一、研究背景与问题提出**

阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）是一种以反复上气道塌陷为特征的高患病率睡眠呼吸障碍，可导致间歇性低氧、睡眠片段化及自主神经功能紊乱。随着全球肥胖负担的加重，OSA的患病率显著上升。OSA已被确认为心脑血管疾病的重要危险因素，越来越多的证据表明其与脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）存在潜在关联。CSVD以白质高信号（White Matter Hyperintensities，WMHs）、腔隙性脑梗死和脑微出血为典型神经影像学特征，是认知功能下降和卒中风险增加的亚临床脑损伤标志物。

已有临床和神经影像学研究指出，OSA患者常出现脑微血管改变，其驱动机制可能涉及间歇性低氧、血压变异性和交感神经过度激活。然而，将OSA相关生理紊乱与CSVD联系起来的确切通路仍不充分明确。在此背景下，在OSA患者中识别与CSVD相关的特异性因素，有助于揭示潜在的病理生理途径并改进脑血管风险分层策略。值得注意的是，夜间心率——尤其是睡眠期间的最低心率——是副交感神经恢复和整体自主神经稳定性的可靠指标。既往基于人群和医院的研究已证实，夜间或最低心率升高与更重的WMHs负担以及卒中或CSVD风险增加相关。然而，针对自主神经紊乱尤为突出的OSA人群，探讨最低夜间心率是否与CSVD独立相关的研究尚少。因此，该研究旨在识别OSA患者中与CSVD相关的因素，尤其关注自主神经功能障碍、睡眠结构和生化参数。

**二、关键技术与方法**

该研究为回顾性观察研究，于2021年1月至2023年12月在广西壮族自治区人民医院睡眠医学科开展。研究纳入630例年龄18–65岁、经PSG确诊为OSA（依据美国睡眠医学会AASM手册2.6版标准，定义为呼吸暂停低通气指数AHI ≥ 5次/小时且伴有相关临床症状）的成年患者，排除合并失眠、卒中史、心房颤动、心力衰竭、慢性肾脏病及重大系统性疾病者。所有入选者均在入院1周内、与PSG同一周完成脑部3.0T MRI检查（包括T₁加权、T₂加权和FLAIR序列）及生化检测。主要结局为CSVD的存在，依据STRIVE标准（神经影像学血管性改变报告标准）判定，即MRI上存在WMHs、腔隙、脑微出血、扩大的血管周围间隙或脑萎缩中至少一项。多导睡眠监测采用Compumedics E系列系统，由两名独立技师依据AASM 2.6版标准判读。统计分析采用R 4.0.3和Python 3.13，连续变量组间比较采用t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量采用卡方检验。多因素logistic回归模型的候选变量基于既往文献报道的CSVD或脑血管病危险因素及单因素分析中有显著差异的变量筛选，多重共线性通过方差膨胀因子VIF评估（以VIF > 10为界值），模型区分度以AUC评估，校准度采用Hosmer–Lemeshow检验。

**三、主要研究结果**

**3.1 参与者特征**

共纳入630例OSA患者，平均年龄44.43 ± 10.75岁，其中265例（42%）被诊断为CSVD。与非CSVD组相比，CSVD组患者年龄更大、已婚比例更高、高血压患病率及动脉硬化或动脉斑块比例也更高（均p < 0.05）。在265例CSVD患者中，白质高信号是最主要的MRI表现（94.3%），其次为腔隙（5.7%）和脑萎缩（5.3%）；扩大的血管周围间隙（1.9%）、脑微出血（1.1%）和新近小的皮质下梗死（0.8%）较少见。WMHs严重程度以Fazekas 1级为主（90.2%）。

**3.2 睡眠结构与多导睡眠监测发现**

CSVD组患者夜间最低心率显著高于非CSVD组（p = 0.009），且最低心率与AHI呈正相关。CSVD组夜间觉醒次数更多（p = 0.023），REM（快速眼动）睡眠期周期性肢体运动（PLM）指数更高（p = 0.022）。此外，CSVD组在多个NREM阶段的入睡潜伏期更短，包括N1期（p = 0.001）、N2期（p = 0.012）和N3期（p = 0.006），提示更明显的睡眠片段化。

**3.3 生化指标与用药情况**

CSVD组呈现出与非CSVD组不同的脂质谱特征：总胆固醇（TC）、LDL-C和ApoB水平较低，而HDL-C、ApoA1及ApoA1/ApoB比值和尿素水平较高（均p < 0.05）。此外，CSVD组尿酸水平更低（p = 0.048），肝功能指标（ALT、AST、总蛋白TP、白蛋白ALB、胆碱酯酶ChE和总胆汁酸TBA）也均较低。用药分析显示，CSVD组他汀类药物的使用率更高（p = 0.003）。

**3.4 夜间最低心率与CSVD风险的关联**

多因素logistic回归分析（所有变量VIF < 2.1，不存在显著共线性）显示，年龄较大（OR = 1.095，95% CI 1.071–1.118，p < 0.001）和夜间最低心率升高（OR = 1.023，95% CI 1.006–1.040，p = 0.008）是与CSVD存在独立相关的因素。在排除他汀类药物使用者后的敏感性分析中（n = 542），较高的夜间最低心率仍与CSVD独立相关（OR 1.021，95% CI 1.003–1.039，p = 0.019）。当将整体AHI作为连续协变量纳入模型后，该关联基本不变（OR 1.022，95% CI 1.004–1.039，p = 0.014），而AHI本身不显著（OR 1.003，95% CI 0.995–1.010，p = 0.482），表明该关联不能用OSA严重程度解释。

**3.5 预测效能**

预测模型展现出良好的区分度（AUC = 0.752），Hosmer–Lemeshow拟合优度检验提示校准度满意（χ² = 4.383，p = 0.821）。

**四、讨论与结论**

该研究发现，OSA患者中较高的夜间最低心率与CSVD独立相关，提示持续的夜间自主神经激活可能增加脑血管易损性。此外，CSVD患者表现为更多的夜间觉醒、更短的NREM睡眠潜伏期以及独特的脂质谱改变，表明自主神经、睡眠和代谢通路的多因素参与。从临床角度而言，监测夜间心率可能有助于识别面临亚临床脑血管损伤高风险的OSA患者。

夜间最低心率升高与CSVD之间的关联凸显了自主神经功能障碍在OSA相关脑血管病理中的关键作用。OSA中反复的呼吸暂停事件诱导间歇性低氧和觉醒，激活化学反射和压力反射，进而升高心率和血压。这种持续的自主神经失衡可能导致内皮功能障碍和微血管损伤——CSVD的关键前驱病变。值得注意的是，在调整整体AHI后最低心率与CSVD的关联基本不变，而AHI本身并非CSVD的独立相关因素，提示夜间心率作为自主神经调节指标可能捕捉到超越常规OSA严重程度指标的脑血管风险信息。睡眠结构紊乱——包括觉醒增多、N1至N3期入睡潜伏期缩短和REM期PLM指数升高——在合并CSVD的OSA患者中更为普遍，这些睡眠结构破坏与交感神经激活和血压变异性相关，可能加重血管损伤。

在脂质谱方面，CSVD组呈现出TC、LDL-C和ApoB较低而HDL-C和ApoA1/ApoB比值较高的矛盾性脂质模式，这与传统心血管风险谱存在差异。研究人员推测这些脂质改变可能代表机体对OSA诱导的氧化应激和炎症的代偿性反应，并可能受自主神经功能障碍和睡眠片段化的调节，但该解释尚属推测，需进一步研究。年龄是CSVD的显著危险因素，该研究中CSVD队列的平均年龄低于既往研究，提示OSA可能通过自主神经功能障碍、睡眠片段化和代谢紊乱的协同效应加速脑血管老化。

**研究结论（翻译）：** 该研究表明，夜间最低心率升高——一项易于获取的多导睡眠监测指标——与OSA患者的CSVD独立相关。这些发现强调了将自主神经指标纳入OSA风险分层中的潜在价值，并凸显了开展纵向研究以确定夜间心率是否能预测CSVD进展以及OSA治疗是否能改变这一关系的必要性。