清除p16阳性心脏细胞改善小鼠年龄相关心脏重构

《Experimental Physiology》：Clearance of p16-positive cardiac cells improves age-related cardiac remodeling in mice

　　

衰老细胞（senescent cells）的特征是表达p16等标记物，并分泌促纤维化和促炎因子。细胞衰老（cellular senescence）在年龄相关心脏重构与功能障碍中的作用尚未完全阐明。本研究旨在：（i）评估清除p16阳性细胞对衰老小鼠心脏功能与结构的影响；（ii）评估不同心脏细胞类型在该反应中的作用。肥大标志物、离子通道和钙处理蛋白基因表达。所有面板的统计分析采用单因素方差分析（one-way ANOVA）后进行Tukey检验，显著性水平P<0.05（每组N=6）。每个点代表一只小鼠的结果；条形和水平线表示均值和标准差。研究人员使用INK-ATTAC小鼠，该模型在暴露于二聚化剂AP20187（AP）时可靶向清除p16阳性细胞；从12月龄至18月龄，用AP或溶剂处理这些小鼠。通过超声心动图评估心脏功能与结构，使用Millar导管进行血流动力学评估。通过荧光激活细胞分选（Fluorescence-Activated Cell Sorting, FACS）和免疫荧光成像分析不同心脏细胞群体中的p16阳性细胞。超声心动图显示，与Aged-Vehicle小鼠相比，Aged-AP小鼠中与衰老相关的左心室质量与舒张末期直径比（LVDd）及舒张末期前壁厚度（LVAWTd）的升高显著减弱。溶剂处理小鼠的舒张功能障碍在AP治疗后恢复正常。FACS结果表明AP清除了p16阳性成纤维细胞。免疫荧光成像显示，AP减少了p16阳性成纤维细胞和心肌细胞，表明它们参与了p16阳性细胞清除对年龄相关心脏重构的影响。将心肌细胞暴露于衰老成纤维细胞产物可上调肥大标志物，提示对心肌细胞存在旁分泌效应。本研究强调了衰老成纤维细胞和心肌细胞对年龄相关心脏重构的潜在贡献。调节衰老可能为心衰等年龄相关心脏病提供新的治疗策略。

年龄是心脏疾病的首要危险因素，心力衰竭（heart failure, HF）患病率随年龄增长而显著上升。正常衰老伴随左心室（left ventricular, LV）松弛功能受损、舒张功能障碍、LV肥大（LVH）和纤维化等结构功能改变，但其潜在机制尚未完全阐明。细胞衰老是一种应激和年龄相关的细胞周期停滞状态，由p16-视网膜母细胞瘤蛋白和p53-p21通路调控，衰老细胞呈现抵抗凋亡并分泌促炎因子、生长因子等，形成衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。以往认为衰老仅限于增殖细胞，但新近证据表明心肌细胞也可发生衰老。已有研究表明清除p16阳性衰老细胞可减小心肌细胞尺寸和减轻纤维化，但尚未系统评估