综述：生殖障碍中遗传变异的致病性评估

《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》：Pathogenicity assessment of genetic variants in reproductive disorders

　　

摘要

目的

本综述旨在总结评估与生殖障碍相关遗传变异致病性的现有方法和当前挑战，重点关注影响卵母细胞成熟和早期胚胎发育的变异。同时探讨了如何将功能研究、计算方法和临床证据与ACMG/AMP框架整合，以支持更准确的变异解读和临床决策。

方法

在本综述中，我们纳入了ACMG/AMP指南、与卵母细胞成熟和早期胚胎发育相关基因的研究，以及基于ACMG/AMP的致病性评估工具的研究。我们在PubMed、Embase和Web of Science中检索了2000年1月至2026年6月发表的文献。排除了2000年之前的出版物（基础性文章除外）和非英文论文。结果以描述性方式报告。

结果

将ACMG/AMP通用框架应用于与卵母细胞成熟缺陷和早期胚胎停育相关的变异时面临挑战。在不育相关变异解读中，存在临床实践障碍、功能证据获取困难、一般人群数据库的局限性，以及生物信息学预测工具的高假阳性率等问题，这些问题共同导致致病性变异被归类为意义未明的变异（VUS）。相应的适应策略包括优先使用生殖专用数据库（IMIGC、FeRGI）、引入基因特异性/结构域特异性权重、采用自动ACMG分类工具（Franklin、VarSome、InterVar）并结合人工审核，以及采用类器官技术获取高级别功能证据。

结论

准确解读与生殖障碍相关的遗传变异需要将临床证据、功能研究与ACMG/AMP通用框架相结合。基因特异性标准，辅以生殖专用数据库和校准后的证据规则，可能有助于改善分子诊断和个性化辅助生殖技术（ART）策略。此外，可能还需要设立一个专注于卵母细胞和胚胎发育缺陷的ClinGen变异审核专家小组（VCEP）。