MIAT通过miR-150/HOXA4轴调控心肌细胞凋亡与缺血性心力衰竭的机制研究

《Cell Death & Disease》：Homeobox a4 is proapoptotic in the AC16 human cardiomyocyte cell line and a key effector of the MIAT/miR-150 axis in murine myocardial infarction

　　微RNA-150-5p（miR-150）与人类心力衰竭（HF）的严重程度相关。左心室同源盒a4（HOXA4）在心力衰竭患者中表达上调。心肌梗死相关转录本（MIAT）的功能获得性突变与人类心肌梗死（MI）风险增加相关。我们此前的无偏性分析谱及机制研究表明，miR-150是MIAT在体内抑制作用的关键靶标，并在体外直接抑制促纤维化因子HOXA4。然而，关于MIAT/miR-150轴如何调控心力衰竭的详细机制研究仍然匮乏，且缺乏利用小鼠模型建立其与关键下游靶标功能关系的确定性研究。本研究旨在确定HOXA4是否调控心肌细胞凋亡，并在体内是否受MIAT/miR-150轴的功能性调控。我们的体外研究首次揭示，*HOXA4*具有促凋亡作用，能够促进AC16成年人心肌细胞系中的凋亡，且miR-150在AC16成年人心肌细胞系中的保护性作用是通过功能性抑制*HOXA4*来实现的。此外，小鼠中*Hoxa4*基因敲除可减轻心肌梗死后不良重塑。重要的是，我们利用新型miR-150；*Hoxa4*双基因敲除小鼠和MIAT转基因；*Hoxa4*敲除小鼠模型证明，*Hoxa4*基因缺失可减轻miR-150缺失或MIAT功能获得所导致的不良心肌梗死后效应，从而在体内确立了它们之间的功能关系。这些发现阐明了MIAT、miR-150和HOXA4之间关键的功联系链，揭示了与心肌细胞凋亡和缺血性心力衰竭相关的新调控机制。本研究将有助于开发新的miR-150激活剂和MIAT/HOXA4轴的抑制剂，用于治疗心脏疾病。