SDC4通过PRKCA/NF-κB通路介导MSS型结直肠癌免疫逃逸的机制与靶向策略

《Cell Death & Disease》：Syndecan-4 drives immune escape in microsatellite-stable colorectal cancer by suppressing the formation of cytotoxic effector T cells via the PRKCA–TNFα–NF-κB axis

　　

摘要

大约85%的结直肠癌（CRC）为错配修复功能正常/微卫星稳定型（pMMR/MSS），由于其免疫抑制性肿瘤微环境（TME），该亚型对免疫治疗具有耐药性。然而，MSS型CRC免疫逃逸背后的分子决定因素尚未被完全阐明。因此，我们研究了透明质酸结合蛋白-4（SDC4）在介导MSS型CRC免疫逃逸中的作用。通过体内全基因组CRISPR-Cas9筛选，我们将SDC4鉴定为一个关键候选基因。随后，我们利用TCGA、GEO和空间转录组数据库，分析了SDC4在MSS型CRC组织中的病理学及临床相关性。在功能验证方面，我们使用了SDC4敲除（KO）CT26细胞和Apc/p53缺失、Kras突变（AKP）类器官的小鼠模型；在机制研究方面，我们采用了宏基因组和单细胞RNA测序、免疫共沉淀以及分子对接技术。我们的结果表明，结直肠癌患者肿瘤中SDC4的高表达与TME中CD8⁺ T细胞积累呈负相关。在肿瘤模型中，SDC4敲除可激活TNFα/NF-κB信号通路，诱导趋化因子产生，并促进CD8⁺ T细胞的形成和浸润，从而共同抑制肿瘤生长。我们进一步发现，SDC4可直接与蛋白激酶Cα（PRKCA）相互作用，并限制IKKα/β、IKBα和p65的磷酸化，从而导致NF-κB信号通路的失活。因此，靶向SDC4/PRKCA可能逆转免疫抑制状态并增强免疫治疗在MSS型CRC中的疗效。