新生儿X连锁无丙种球蛋白血症及相关B细胞淋巴细胞减少症筛查的成本效益分析

《Immunologic Research》：The cost-benefit of newborn screening for X-linked agammaglobulinemia and related B-cell lymphopenia

　　

摘要专业翻译 X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）及其他严重B细胞淋巴细胞减少症（B cell lymphopenia，BCL）的早期检测对于及时干预和改善临床结局至关重要。κ轻链基因重排剪切环（kappa light chain rearrangement excision circles，KREC）检测已成为XLA及其他BCL新生儿筛查（newborn screening，NBS）中一项有效且兼具特异性和敏感性的工具。大规模研究已证实，基于KREC的NBS可在症状出现前识别受累婴儿，从而能够及时启动免疫球蛋白替代治疗（immunoglobulin replacement therapy，IGRT）和预防性抗生素治疗，进而预防反复感染、慢性器官损伤，并减轻医疗保健负担。本研究评估了将NBS用于XLA及其他BCL的潜在成本效益。经济学评价表明，在现有NBS项目中增加KREC筛查可能具有成本效益，且符合NBS纳入的既定标准，支持将其纳入普适性NBS方案。

论文解读

一、研究背景与问题

新生儿筛查（newborn screening，NBS）自Guthrie医生率先将其应用于苯丙酮尿症筛查以来，已彻底改变了多种先天性疾病诊断、治疗和不良结局预防的格局。Wilson和Junger提出了疾病纳入NBS的标准，包括疾病存在可识别的潜伏期或早期症状阶段、自然史被充分理解、有合适的检测方法、有公认的治疗手段，以及病例发现成本与医疗照护支出在经济上保持平衡。

自2008年以来，针对严重T细胞淋巴细胞减少症（T cell lymphopenia，TCL）如重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）的NBS已在多国实施。SCID筛查通过定量检测T细胞受体剪切环（T cell receptor excision circles，TREC）实现，TREC作为外周血T细胞存在的替代标志物，使受累婴儿在症状出现前即获得诊断，从而能够及时接受造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）或自体基因校正治疗，实现免疫缺陷的终身纠正。

然而，体液免疫缺陷——即损害免疫球蛋白产生的缺陷——被认为是症状性先天性免疫错误（inborn errors of immunity，IEI）最常见的病因。其中，由Bruton酪氨酸激酶缺陷导致的X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）及其他严重B细胞淋巴细胞减少症（BCL），使患者对感染的易感性显著增加。BCL婴儿出生时通常无症状，受母体抗体的被动保护，但母体抗体在出生后4至6个月左右降解后，无法自行产生抗体的婴儿将发生严重甚至致命的感染，并可能导致不可逆的器官损伤，尤其是肺部损伤。此外，早期接种活病毒疫苗（如口服脊髓灰质炎疫苗）可能导致严重并发症，后期还可能发生慢性肺病、持续性胃肠道感染、感染性关节炎及多种细菌感染。XLA和其他BCL还与免疫失调和恶性肿瘤风险增加相关。

大量研究记录了XLA显著的诊断延迟，从症状出现到确诊的时间从数月到数年不等。美国一项大型登记研究显示，无家族史患者的平均确诊年龄为5.4岁，即使有阳性家族史，平均确诊年龄也达2.6岁，仅有34.5%的患者在临床症状出现前获得诊断。诊断延迟带来严重的临床和经济后果：USIDNET登记研究对231例XLA患者的分析表明，治疗启动每延迟一年，下呼吸道感染发生的几率增加21.6%；另有研究估算，体液免疫缺陷确诊前每名患者每年的医疗费用高达111,053美元。

二、研究目的与意义

鉴于XLA及其他BCL早期诊断的重要性，多种NBS策略被探索，其中κ轻链基因重排剪切环（KREC）检测——在B细胞发育过程中产生、与T细胞中的TREC类似——引起了最广泛的关注。近年多项大规模研究证实了基于KREC的NBS能够检测XLA及其他BCL，并在诊断B细胞缺失或减少的SCID和TCL中发挥互补作用。然而，与TREC不同，将KREC加入现有NBS的可能成本效益此前尚未见报道。因此，本研究旨在开发类似Jeffery Modell基金会为SCID及相关TCL疾病建立的经济分析模型，评估将KREC筛查纳入NBS项目的成本效益，为决策提供透明工具。

三、主要技术方法

研究人员基于同行评审的科学文献，构建了决策树算法以评估KREC NBS在XLA及其他BCL筛查中的作用。研究采用成本抵消（预算影响）方法，以100,000名新生儿为筛查人群基数进行简化计算。关键参数包括：XLA及其他BCL的发病率（基准值2/100,000，范围0.5–5/100,000）；KREC筛查的增量成本（每样本0.5美元，即在现有TREC检测5美元/样本基础上增加10%）；阳性预测值（基准值10%，范围2.8%–37.7%，基于捷克、俄罗斯、乌克兰、瑞士和中国大陆等多个筛查队列的汇总数据）；确诊检测成本（每例转诊250美元，范围150–500美元）；婴儿期IGRT治疗成本（25,000美元/年/例，范围15,000–40,000美元）；以及早期诊断所避免的年度医疗费用（111,053美元，范围50,000–150,000美元）。研究还进行了确定性单因素敏感性分析和多参数最佳/最差情景分析，并以3%折现率对长期收益进行敏感性分析。

四、研究结果

KREC新生儿筛查的诊断产出。 捷克一项198,675名新生儿的TREC/KREC联合筛查试点项目转诊58名婴儿，最终确诊10例XLA及其他BCL患者（5/100,000）。俄罗斯2022年一项202,908名新生儿的试点研究经基因检测确诊3例RAG1/2和ADA缺陷所致T-B-SCID及1例IGLL1缺陷，且16%的确诊新生儿有阳性家族史。俄罗斯2023年将筛查扩展至230万新生儿，成为迄今最大规模的TREC/KREC联合NBS报告，共确诊191例IEI，包括37例SCID和47例无丙种球蛋白血症。乌克兰筛查398,415名新生儿，确诊3例Nijmegen断裂综合征、3例BTK缺陷及4例常染色体隐性IGLL1无丙种球蛋白血症。瑞士自2019年起开展全国性TREC/KREC联合NBS，五年间筛查435,985名新生儿，成功识别8例无丙种球蛋白血症和1例共济失调毛细血管扩张症。中国大陆一项研究筛查103,240名新生儿，确诊2例XLA和1例Wiskott-Aldrich综合征。

成本效益分析。 在基准情景（发病率2/100,000，PPV 10%）下，每100,000名新生儿增加KREC筛查的成本为203,500美元（包括筛查费用50,000美元、14例转诊确诊费用3,500美元及2例患者3年IGRT治疗费用150,000美元），而早期诊断至3岁所避免的医疗费用为666,318美元，短期净节省462,818美元。将长期生存获益货币化后（预防43岁至70岁间7.5%的死亡率，按每年QALY价值27,907美元计算），额外增加113,023美元收益，每100,000名筛查新生儿的总净货币收益约为574,000美元。敏感性分析显示，短期净节省在所有参数范围内均为正值：最佳情景下（发病率5/100,000，PPV 37.7%，筛查成本0.25美元，确诊成本150美元，IGRT 15,000美元/年，获益150,000美元/年）净短期节省约1,998,050美元；最差情景下（发病率0.5/100,000，PPV 2.8%，筛查成本1.00美元，确诊成本500美元，IGRT 40,000美元/年，获益50,000美元/年）净短期成本约94,000美元，但可被长期货币化收益部分抵消。短期盈亏平衡发病率约为0.2/100,000。

生活质量影响。 一项针对欧洲XLA患者及其父母的自我报告问卷调查发现，1岁以后确诊的患者在多个健康领域的生活质量显著低于一般人群，而1岁以前确诊的患者报告的生活质量与一般人群无差异。

五、讨论与结论

研究人员指出，XLA及其他BCL患者血液中可能存在少量残留B细胞，因此需要在最大化检出率和最小化伤害之间取得平衡，优化筛查算法至关重要。例如，瑞士研究通过修订TREC和KREC的截断值减少了异常筛查结果的数量，这也具有重要的经济意义。此外，尽管IGRT能有效预防多种细菌和病毒病原体感染，但XLA及其他BCL患者的感染易感性和非感染性并发症并不能完全通过抗生素和IGRT避免，因此NBS的财务收益可能低于原始计算值。然而，认识到这些并发症源于IEI可能促使更快速有效的管理，从而有助于成本节省。随着治疗成本降低——如HSCT已被证明比终身IGRT便宜2至3倍，以及自体基因治疗正在研究中——NBS的财务收益可能更加显著。

研究人员也承认研究存在局限性：采用了简化的成本抵消方法而非完整的比较器成本效益模型；未预设分析视角或支付意愿阈值；时间跨度较短且未应用折现；基准PPV假设可能高估了转诊量和成本；未明确建模筛查组确诊后或未筛查组确诊前的持续费用；且将临床异质性的KREC可检测疾病合并分析，而其他KREC可检测疾病（如共济失调毛细血管扩张症、Nijmegen断裂综合征、部分联合免疫缺陷）的自然史、管理方式和早期检测获益谱不同。

结论：基于KREC的NBS可实现XLA及其他BCL的早期诊断和治疗，预防短期和长期的发病率和死亡率，且在基准假设下，在早期诊断延迟期内可能实现成本节省。KREC筛查检测符合Wilson和Junger标准，因此应纳入NBS项目。