《Infection》：Oropouche virus infection: clinical spectrum, geographic expansion, and emerging maternal–fetal implications
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奥罗普切病毒（Oropouche virus, OROV）是一种属于正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus）的新兴虫媒病毒，因其近期在美洲地区的扩张及其对母婴健康可能造成的严重临床结局而日益成为公共卫生关注焦点。尽管奥罗普切热（Oropouche fe
奥罗普切病毒（Oropouche virus, OROV）是一种属于正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus）的新兴虫媒病毒，因其近期在美洲地区的扩张及其对母婴健康可能造成的严重临床结局而日益成为公共卫生关注焦点。尽管奥罗普切热（Oropouche fever）经典上被描述为一种急性自限性发热性疾病，但累积的证据表明，OROV与脑膜炎及致命感染相关，并且有证据显示其可发生垂直传播，进而导致不良胎儿结局，包括小头畸形（microcephaly）及其他先天性异常、自然流产、死产以及与先天性寨卡综合征（congenital Zika syndrome）相似的神经病理学改变。OROV存在两种传播循环，即丛林循环和城市循环，其主要媒介为Culicoides paraensis。由于缺乏特异性疫苗或治疗方法，加之高效媒介的广泛分布以及性传播的可能性，研究强调了加强流行病学监测、阐明胎儿发病机制以及制定有效的预防和控制策略以保护脆弱人群的迫切需求。
主体内容总结
引言
奥罗普切病毒（OROV），又称树懒热，于1955年首次分离，此后在美洲各地均有报道。新出现的证据提示OROV感染可能与先天性异常（包括小头畸形和胎儿死亡）存在关联。2024年，巴西卫生部报告了在疫情暴发城市中可能与小头畸形相关的OROV感染病例，这一发现已得到泛美卫生组织（PAHO）等国际公共卫生机构的确认。环境与气候变化，可能因农业、畜牧业和城市扩张导致的森林砍伐而加速，正在推动虫媒病毒流行病的出现以及黄热病、马亚罗热、OROV和登革热等疾病的重新抬头。这些病毒的（再）出现凸显了实施有效监测、预防和控制策略以减轻疾病影响的紧迫性。OROV的主要媒介是蠓虫Culicoides paraensis，在巴西俗称“Maruim”。由于奥罗普切热通常症状轻微，常与其他虫媒病毒引起的发热性传染病相混淆。在成人中，这种被忽视的热带病通常表现为发热性疾病，伴有剧烈头痛、寒战、关节痛、肌痛、球后疼痛和斑丘疹。也有神经系统症状的报告，包括无菌性脑膜炎、脑膜脑炎以及与格林-巴利综合征的关联。直到最近，与OROV感染相关的死亡案例还很少。然而，妊娠期的情况则大不相同，越来越多的胎儿死亡案例在母亲感染OROV后被报告。新生儿中发现的临床表现包括神经系统异常、小头畸形、脑室扩大、脑积水、脑萎缩、无脑回畸形以及胼胝体和脊髓异常。其他先天性缺陷如肌肉骨骼和关节畸形也有报告。这些发育异常与先天性寨卡综合征在某些特征上有相似之处，这加强了研究OROV感染潜在后果的必要性。
流行病学、再出现与奥罗普切病毒的地理扩张
OROV于1955年在特立尼达和多巴哥首次被记录。在巴西，首次分离是在1960年从一只三趾树懒中获得。此后，巴西报告的OROV病例数量最高，自发现以来估计有50万例感染，大部分发生在亚马逊地区。在巴西境外，OROV已在拉丁美洲和加勒比地区的多个国家检测到。2024年，美国及欧洲也报告了输入性病例。近年来，OROV在巴西经历了重大的地域扩张。2024年，巴西22个州报告了超过13,000例确诊病例和4例死亡。分析表明，该病的突然再出现并非由孤立的气候异常驱动，而是多种人类、生态和流行病学因素相互作用的结果。当前的流行病学转变反映了OROV从其历史上的亚马逊地方性流行区向几乎整个巴西领土的扩张，并与大西洋森林生物群落中出现新的重配谱系M1L2S2相关。更令人担忧的是，近期致死病例的出现，包括2024和2025年疫情中既往健康的年轻女性的猝死，强调了重新评估这种新兴虫媒病毒致死潜力的紧迫性。
分子生物学、基因组组织与OROV的进化动态
OROV属于布尼亚病毒目（Bunyavirales）、周布尼亚病毒科（Peribunyaviridae）、正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus）。作为一种虫媒病毒，OROV可感染人类和动物。证据表明OROV可能存在两个传播循环：丛林循环和城市循环。在丛林循环中，主要宿主是哺乳动物，如树懒、非人灵长类动物、啮齿动物和鸟类。主要媒介是Culicoides paraensis。其他物种如Culex quinquefasciatus被认为是潜在的次要媒介。实验证实，Culicoides paraensis和Culicoides sonorensis持续表现出高感染率和高效率的病毒传播。相比之下，Aedes和Culex属蚊子的感染率较低且很少传播病毒，因此蚊子不太可能在维持传播循环中发挥重要作用。OROV颗粒为包膜病毒，直径约70纳米。其基因组包含三个负义或双义单链RNA节段：大节段（L）、中节段（M）和小节段（S），分别编码RNA依赖的RNA聚合酶、糖蛋白Gn和Gc以及核衣壳蛋白和非结构蛋白。基因组测序分析已鉴定出四种不同的OROV基因型（I至IV），各有特定的地理分布。在2023-2024年巴西疫情中，鉴定出一个新的重组谱系OROVBR-2015-2024，该谱系通过重配产生，结合了来自东亚马逊和中南美洲不同地区的病毒节段。这个新谱系携带RNA聚合酶和病毒糖蛋白的突变，可能增强了复制能力和免疫逃逸能力，从而导致了爆炸性的传播。共循环现象尤其令人担忧，因为共感染可能促进进一步的重配事件，可能产生临床严重程度更高或媒介能力更强的变异株。
发病机制、宿主免疫应答与奥罗普切热的临床谱系
OROV的进入和感染过程涉及病毒糖蛋白与宿主细胞因子之间的协调作用。Gc糖蛋白在病毒附着和膜融合中起核心作用。在宿主细胞因子中，低密度脂蛋白受体相关蛋白1（Lrp1）是一个广泛表达的跨膜受体，在中枢神经系统和胎盘中尤为丰富。研究表明，Gc与Lrp1的相互作用对于高效的OROV感染至关重要。OROV通过网格蛋白介导的内吞作用内化，随后在内体途径中运输，酸性环境触发病毒包膜与内体膜的融合。病毒组装时，Gn和Gc糖蛋白在内质网合成，在高尔基体加工。宿主免疫反应方面，OROV具有高度免疫刺激性，能引发强烈的先天性和适应性免疫反应。尽管如此，急性系统性病毒血症仍可持续约九天，表明病毒拥有逃避机制。血液学播散主要通过受感染的单核细胞进行。与这种病毒策略相关的全身性炎症特征表现为急性期细胞因子显著升高，包括IFN-γ、CXCL10和CCL11。在致死病例中，IL-6和IL-17A伴随严重的组织损伤而加剧。这种病毒播散与炎症风暴同时发生的窗口期，加上单核细胞携带的病毒血症，似乎对疾病发病机制至关重要。潜伏期为2至7天。临床表现类似于其他虫媒病毒发热性疾病，通常表现为急性发热综合征，伴有突发高热、头痛、肌痛和关节痛。严重病例可能出现中枢神经系统受累，表现为无菌性脑膜炎或脑膜脑炎。出血性表现也有描述。近期感染还与格林-巴利综合征相关。诊断依赖于临床发现与分子和血清学方法的结合。急性期，实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）是首选方法。另一种分子诊断方法是逆转录环介导等温扩增（RT-LAMP）。后期应采用ELISA IgM/IgG检测。空斑减少中和试验（PRNT）仍是诊断确认的金标准。
垂直传播与奥罗普切病毒的致畸潜力
近期临床、临床前、实验和转化研究极大地扩展了对OROV垂直传播潜力和可能致畸效应的理解。巴西卫生部发布的流行病学数据显示了2024年可能与OROV感染相关的小头畸形新生儿病例。2024年，报告了四名小头畸形新生儿和一例30周胎龄胎儿死亡的垂直传播证据。多项临床报告记录了与OROV感染相关的死产、自然流产和小头畸形新生儿。在一例病例中，通过分子诊断确认了胎儿感染，在包括大脑在内的多个器官中检测到OROV，而针对其他虫媒病毒的检测均为阴性。对先天性异常新生儿的尸检也在不同胎儿组织中鉴定出OROV抗原。一项回顾性研究在68名病因不明的小头畸形婴儿及其母亲中检测到了OROV RNA和抗体。观察到的形态学表现包括严重小头畸形、颅顶塌陷、颈部短缩、先天性挛缩、视盘萎缩和脉络膜视网膜瘢痕形成。除了临床发现，人体组织的研究也为理解母胎传播机制做出了贡献。对一例先天性感染病例的胎盘进行的组织病理学分析揭示了多种异常，包括胎盘梗死和灌注不良。近期利用人类胎盘组织和胎盘外植体的研究表明，OROV能够感染并在胎盘中复制，支持了母胎传播的生物学合理性。此外，在妊娠32至36周采集的胎盘中的病毒复制比37至39周更为强烈，表明胎盘易感性可能随孕龄而变化。
