铁光催化经由无痕自由基极性反转实现烯烃反马尔可夫尼科夫氢烷基化

《Nature Catalysis》：Anti-Markovnikov alkene hydroalkylation via iron photocatalysis

　　

氢烷基化为从储量丰富的烯烃直接构建C(sp³)–C(sp³)键提供了途径，然而实现线性选择性的通用氢烷基化方法仍然有限，尤其对于甲基和乙基等简单烷基而言。本研究提出了一种无痕自由基极性反转（traceless radical polarity reversal, TRPR）策略，即通过一个可移除的吸电子基团促进自由基对烯烃的加成，并在反应条件下原位脱除该基团。利用可见光促进的铁-硫醇双催化体系，该策略实现了以往难以进行的氢烷基化反应，包括氢甲基化、氢乙基化和氢环丁基化，并可从简单丙二酸类底物获得高线性选择性。该方法还可从氟化丙二酸直接构建偕单氟烷基和偕二氟烷基结构单元，并实现了包括GPR119激动剂在内的生物活性靶标的有效合成。初步机理研究表明，该反应涉及可见光诱导均裂和氢原子转移过程，属于双催化自由基路径。

**论文解读：铁光催化实现烯烃反马氏氢烷基化——无痕自由基极性反转策略**

**一、研究背景与问题**

C(sp³)–C(sp³)键的构建是有机化学的核心课题，对于天然产物和药物的汇聚式合成至关重要，同时也与石化工业中低碳烃向高碳烃的可控延伸密切相关。在众多构建C(sp³)–C(sp³)键的方法中，未活化烯烃的氢烷基化被认为是一种直接且原子经济的策略。近年来的研究进展主要分为两类：一是通过金属催化氢原子转移（MHAT）路径，在热活化条件下由金属氢化物插入烯烃产生瞬态烷基自由基，但该方法通常得到支链（马氏）选择性产物，且需要大量配体优化以实现高区域选择性和化学选择性；二是通过有机金属氢化物机制实现线性（反马氏）选择性氢烷基化，但该方法常面临有机金属中间体对亲电偶联试剂反应活性低、需过量烯烃、依赖化学计量且昂贵的硅烷作氢源以及需额外安装和脱除导向基等问题。此外，药物化学领域对分子三维性和复杂骨架的需求日益增长，特别是含氟亚甲基和偕二氟亚甲基结构在调节生物活性分子的生物学和生理活性方面具有重要作用。因此，开发一种通用、模块化、使用廉价易得偶联试剂且能实现线性选择性的烯烃氢烷基化方法具有重要的科学意义和应用价值。

从自由基极性匹配的角度来看，亲电自由基与富电子烯烃或亲核自由基与缺电子烯烃的加成是快速且高效的；然而，亲核烷基自由基（如•CH₃）对未活化富电子烯烃的加成因极性不匹配而缓慢且低效，常与更快的氢原子转移等副反应竞争。以往的研究通常借助带有自由基稳定基团（如吸电子基团或杂原子）的烷基偶联试剂来实现极性匹配，但这些基团的安装和转化增加了额外合成步骤，限制了方法的通用性。因此，未活化烯烃的自由基反马氏氢烷基化至今缺乏通用解决方案，尤其是难以实现简单烷基或功能性大片段的可控引入。

**二、研究内容与总体结论**

研究人员引入了一种名为“无痕自由基极性反转”（TRPR）的机理策略，不同于通过官能团互变永久改变底物极性的经典极性反转方法，也不同于依赖催化剂调控反应性的极性反转催化策略，TRPR通过在自由基前体中临时嵌入一个可移除的极性反转基团，使富电子烷基自由基暂时变为缺电子状态，从而能够顺利加成到未活化烯烃上。在极性匹配的自由基加成之后，该极性反转基团在原位被脱除，实现了此前难以进行的反应，如未活化烯烃的自由基氢乙基化和氢甲基化。

研究人员设计了丙二酸类化合物作为理想的TRPR前体，在铁和硫醇协同催化下，通过两个催化阶段实现烯烃氢烷基化：第一阶段为烯烃氢官能团化，产生羧酸中间体；第二阶段通过脱羧质子化移除作为极性反转基团的羧酸基团。该反应使用廉价易得的地球丰产金属催化剂，无需化学计量的活化试剂，仅生成二氧化碳作为良性副产物，为构建富含C(sp³)的骨架提供了一种直接且氧化还原中性的途径。研究成果发表在《Nature Catalysis》。

**三、关键技术方法**

本研究采用的主要技术方法包括：可见光诱导铁催化均裂（VLIH）技术，利用Fe(NO₃)₃•9H₂O在390 nm紫光LED照射下引发铁-丙二酸配合物的O–Fe键均裂，产生羧基自由基；硫醇氢原子转移（HAT）催化技术，使用2,4,6-三异丙基苯基二硫化物（TRIP二硫化物）在光照下生成硫醇自由基，通过氢原子转移淬灭加成后的碳中心自由基；紫外-可见（UV–vis）光谱分析用于表征铁-丙二酸配合物的形成及光解行为；核磁共振（NMR）波谱用于监测反应进程和产物结构表征；自由基捕获实验、自由基钟实验、氘标记实验、动力学同位素效应（KIE）实验以及量子产率测定等用于机理研究。反应在氮气保护下于40°C进行，使用乙腈/水混合溶剂体系。

**四、研究结果**

**建立反马氏氢烷基化反应条件：** 以4-戊烯-1-基苯甲酸酯为模型底物、甲基丙二酸（MA-1）为乙基源，研究人员发现Fe(NO₃)₃与TRIP二硫化物组合能高效促进该氧化还原中性氢乙基化过程，以71%产率得到目标产物。对照实验证明铁、二硫化物和光照射三者缺一不可。研究发现丙二酸的酸性质子（pKa₁≈2.83）使其配位形成铁-丙二酸物种对碱负载不敏感，而羧酸中间体的酸性较弱（pKa≈4.76），其氢脱羧步骤需要碱促进。筛选结果表明铁硝酸盐为最优催化剂，乙腈/水（1:1）为最佳溶剂体系，水对于反应至关重要。

**反马氏氢烷基化的底物范围与多样化：** 在最优条件下，研究人员系统考察了烯烃底物的适用范围。芳基取代烯烃、含酸性N–H质子（如邻苯二甲酰亚胺和磺酰胺）、氧化不稳定的硫醚和醇、配位性四氢吡喃和酯基、1,1-二取代烯烃、含氮和氧的杂环底物、硼酸酯以及长链脂肪族烯烃均能顺利反应，得到中等至良好产率的氢乙基化产物。值得注意的是，1-壬烯可被直接转化为正十一烷，乙烯基砜和乙烯基卤化物可实现单卤亚甲基结构单元的构建。含氧和含氮的α-自由基可被TRIP硫醇有效捕获。在复杂药物分子和天然产物的后期官能团化方面，乙烯菌核利、丁子香酚、洛索洛芬和萘普生衍生物均能实现直接氢乙基化，而(?)-香芹酮可实现双氢乙基化得到高度支化产物，赤霉酸衍生物则以非对映选择性方式在偕二甲基烯烃位点选择性反应。在丙二酸底物范围方面，异丙基、苄基和甲氧乙基丙二酸均可提供相应线性烷基化产物。环丙烷-1,1-二羧酸因铁介导的直接光脱羧难以克服生成未稳定化环丙基自由基的高能垒而仅停留在羧酸中间体阶段，而环丁烷-1,1-二羧酸则顺利实现氢环丁烷化反应。氯代丙二酸和氟代丙二酸可分别实现氢氯甲基化和氢氟甲基化。通过调节溶剂比例和分段加料策略，研究人员还实现了烯烃的反马氏氢甲基化。

**烯烃的氢烷基羧化反应与合成应用：** 通过精确控制反应时间、光强度和共溶剂比例，研究人员将催化循环可控地停止在氢烷基羧化阶段。氟代丙二酸可作为C-1连接子模块，将芳基取代烯烃、磺酰胺/磺酸酯烯烃、含硫/氧/氮杂环烯烃、氧化不稳定的醇和硫醚、还原不稳定的溴化物以及不同取代模式的烯烃高效转化为α-氟代羧酸。布洛芬、丙磺舒酸和氯贝酸等药物分子的衍生物烯烃均能良好耐受。二氟丙二酸可作为–CF₂–单元的前体，实现多种未活化烯烃的氢烷基二氟羧化。环烷烃-1,1-二羧酸可作为C(4°)合成子，通过严格控制反应温度（<30°C）和光强度（13 W）抑制脱羧步骤，实现氢烷基羧化，获得具有C(sp³)丰富骨架的产物。此外，研究人员展示了所得单氟/二氟烷基羧酸的可进一步官能团化：通过铁-硫醇协同催化的氘代脱羧协议可得到高氘掺入的含氘氟烷烃；通过铁催化的直接脱羧卤化反应（使用NCS或NBS）可获得偕二卤代烷烃；通过铁催化的脱羧Giese反应可与缺电子烯烃偶联得到仲氟烷烃。二氟丙二酸还可作为–CF₂–替代物依次连接两个不同的未活化烯烃。最终，研究人员利用该反马氏氢烷基化策略，以含4-(甲磺酰基)苯氧基的丙二酸与氮杂螺烯烃反应，以55%产率汇聚式合成了GPR119激动剂82，显著缩短了原有八步线性合成路线。

**抗马氏氢烷基化的机理基础：** 机理研究首先证明了极性反转基团的关键作用：当使用α-氟代乙酸（无羧基极性反转基团）时，无法观察到氟烷基自由基对烯烃的有效加成；而使用α-氟代丙二酸（含羧基）时，目标产物以72%产率获得。UV–vis光谱分析揭示了铁-丙二酸活性物种的形成及其在可见光下的光解行为。自由基捕获实验加入TEMPO后反应被显著抑制，支持自由基中间体的参与。三个不同的自由基钟底物实验——6-exo-trig环化产物83（29%，GC收率）、5-exo-trig产物84和85——进一步支持α-羧基自由基的生成，并揭示硫醇HAT步骤的速率常数低于2×10⁵ s^?1。氘标记实验中，以D₂O替代H₂O可在两个参与硫醇介导HAT的位置均获得高氘掺入。KIE实验表明初始HAT步骤的KIE值仅为1.3，结合氢脱羧步骤的KIE≈1，说明两个HAT过程均非决速步。初始速率实验揭示了反应对烯烃、酸和二硫化物为零级依赖，对铁和光强度为一级依赖。光-暗交替实验显示产物仅在持续光照期间生成，量子产率测定（?=0.5%和0.44%）排除了自由基链式机制。1H NMR反应进程监测表明，电子更丰富的烷基供体（MA-1、MA-4）形成羧酸中间体较慢，而电子更缺乏的供体（MA-11）反应更快，与自由基极性匹配原理一致。

**五、总结与结论**

本研究展示了以丙二酸为偶联试剂、利用TRPR策略实现烯烃反马氏氢烷基化的模块化氧化还原中性方案，该方案依托地球丰产铁和硫醇协同催化剂的协同作用。研究进一步通过使用（二）氟丙二酸和环烷烃-1,1-二羧酸作为相应的C-1替代物，展示了该策略在引入（二）氟亚甲基和季碳结构单元方面的模块化优势。初步机理研究表明，该反应涉及可见光诱导的铁-丙二酸物种均裂脱羧生成α-羧基烷基自由基，极性匹配的自由基加成到烯烃后经硫醇HAT淬灭，随后进行铁催化光脱羧质子化。此TRPR策略有望激发更多利用廉价地球丰产金属催化的氢官能团化反应，并在现代合成化学和工业化学研究中实现增值化学品的可持续合成。