心肌梗死（MI）仍然是全球范围内导致发病率和死亡率升高的主要原因之一。炎症已被广泛认为是心血管疾病发病机制的核心驱动因素，贯穿缺血性损伤的发生与发展以及随后的不良心室重构全过程。梗死后调控失常或过度的炎症可显著恶化心肌预后。相反，主动调节炎症信号通路则可带来可测量的治疗获益。在众多炎症介质中，巨噬细胞在梗死后组织修复与重构中尤为核心，使其成为极具吸引力的治疗靶点 [1].

基因治疗可直接干预特定的致病分子与通路，为精准调控炎症提供了一种极具前景的策略。环形RNA（CircRNA）是一类具有共价闭合结构的内源性非编码RNA，具有高度稳定性与多样的调控潜力。研究表明，circRNA广泛参与病理过程，是有望用于心血管疾病治疗的候选分子 [2]. 值得注意的是，circRNA在心脏免疫调控中的作用日益受到重视。CDR1as可通过海绵吸附 miR-7 维持巨噬细胞的抗炎修复表型，从而上调 KLF4 的表达，进而减轻梗死面积并保护心梗后的心脏功能 [3]. 在一项近期发表于《欧洲心脏杂志》的里程碑式研究中，Jung 等人首次揭示了 circHIPK2 作为分子开关，在调控心脏巨噬细胞促炎表型与修复表型之间的平衡中发挥关键作用 [4].

Jung 等人将 circHIPK2 鉴定为一种在巨噬细胞中富集的 circRNA，且在缺血性心力衰竭患者的左心室组织中显著上调。此外，他们发现小鼠在心肌梗死后 circHIPK2 的表达在早期炎症阶段达到峰值，而在修复阶段下降。在机制上，circHIPK2 作为 G3BP1 的分子支架，从而驱动应激颗粒的形成。颗粒的生成继而激活 NF-κB 信号通路，增强活性氧的产生，并上调促炎细胞因子。相反，敲低 circHIPK2 可消除颗粒的组装，抑制 NF-κB 驱动的转录，并促进巨噬细胞向抗炎状态极化。

为探索其治疗潜力，研究人员构建了一种携带由 CD68 启动子驱动的、靶向 circHIPK2 的 shRNA 的腺相关病毒血清型9（AAV9），以实现巨噬细胞特异性的沉默。敲低 circHIPK2 的小鼠表现出射血分数的显著保留，同时纤维化负担减轻，炎性细胞浸润减少。在源自人类诱导多能干细胞（iPSCs）的巨噬细胞中，敲低 circHIPK2 可降低炎症基因的表达。将沉默 circHIPK2 的巨噬细胞与心力衰竭患者来源的心肌类器官（LMS）共培养，可使心肌组织发生抗炎性变化。这一离体平台表明，靶向巨噬细胞的 circHIPK2 沉默即使在心力衰竭已经确立的情况下，也可能是一种可行的治疗策略。因此，本研究为该领域作出了几项重要贡献。首先，circHIPK2 被鉴定为巨噬细胞极化的调节因子，并在心肌梗死中参与调控应激颗粒的动态变化。其次，研究采用巨噬细胞特异性 AAV9-CD68 载体用于心肌梗死治疗，提供了一个强大的基因调控平台。此外，Jung 等人通过将 LMS 与经基因修饰的人类巨噬细胞共培养，建立了一个高度可转化的模型，从而桥接了动物研究与临床前验证。

然而，仍有一些挑战需要进一步解决。本研究使用的 AAV9 载体在心肌梗死发生前 7 天经全身途径给药，这在急性心肌梗死患者的临床实施中可能并不现实。未来的研究应探索梗死后给药方案并评估治疗窗口。此外，本研究采用携带 CD68 启动子的 AAV9 载体以实现巨噬细胞特异性表达。然而，该系统的靶点特异性仅在体外得到验证，其在体内对心脏巨噬细胞的选择性尚未得到确认。因此，将靶向 circHIPK2 的治疗药物准确递送至心脏巨噬细胞，是未来临床转化的关键挑战。特别是，该领域的研究将 mRNA 封装于脂质纳米颗粒（LNP）中，并在体内将巨噬细胞重编程为能够靶向病变细胞的 CAR 巨噬细胞。研究已证明 LNP 可将核酸递送至髓系细胞，为心脏免疫治疗提供了一个新平台 [5]. 除心肌之外，Jung 等人还报道了抑制 circHIPK2 表达可降低脾脏和肾脏的炎症反应。这些结果表明，抑制 circHIPK2 可发挥全身性抗炎效应，然而这种全身性抑制在长期是否安全仍需进一步研究。最后，circHIPK2 抑制剂的疗效与安全性需要在大型动物模型中得到进一步验证，以提升本研究对未来临床应用的转化价值。

总之，Jung 等人提供了令人信服的证据，表明 circHIPK2 是一个关键的分子开关，控制着心肌梗死后继发于促炎巨噬细胞激活的心脏重构。circHIPK2 通过与 G3BP1 相互作用并促进应激颗粒形成来放大炎症信号。在巨噬细胞中沉默 circHIPK2 可减少炎症与纤维化，并保护心脏功能。本研究不仅加深了我们对心肌梗死后免疫过程的基础认识，还确立了 circHIPK2 作为心肌梗死和心力衰竭 RNA 干预疗法中极具前景的靶点。