AT1受体阻断对负面情绪面孔趋近-回避倾向的急性影响：一项随机对照试验

《Neuropsychopharmacology》：Acute effects of AT1 receptor blockade on approach-avoidance of negative emotional faces

　　

近期证据表明，肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system, RAS）参与抑郁的多种认知标志物，包括功能失调的奖赏处理。然而，这些效应是否延伸至与抑郁及其治疗相关的其他标志物——例如反映趋近奖赏与回避伤害内在驱动力的趋近-回避动机——仍属未知。本研究旨在检验急性给予氯沙坦（一种血管紧张素1型（angiotensin type 1, AT₁）受体阻断剂）对健康成年人面部表情及棋盘格对照刺激内隐趋近-回避倾向的影响。在一项随机对照试验中，68名年龄18–50岁的健康成年人（49名女性/19名男性）接受单次50 mg氯沙坦或安慰剂，随后在药物峰浓度水平完成内隐趋近-回避任务（Approach Avoidance Task, AAT）。在AAT中，参与者使用操纵杆对颜色过滤的面部刺激（快乐、悲伤、愤怒或中性表情）及棋盘格对照刺激作出反应，并被要求尽可能快速地拉动所有灰色照片、推动所有棕色照片。与安慰剂相比，氯沙坦诱导了对悲伤面孔显著的回避偏向（p = 0.027），并在趋势水平上减少了对愤怒面孔的回避（p = 0.085）。上述效应出现在血压、总体反应时、准确率及其他刺激的趋近-回避偏向均无显著组间差异的情况下。与AT₁受体阻断相关的反应模式可能抵消先前观察到的抑郁倾向，提示其效应可能与抗抑郁治疗具有一致性。本研究结果进一步强调RAS作为精神病学中机制相关的干预靶点，提示AT₁受体拮抗作用可能与抑郁及其他以异常动机偏向为特征的情绪障碍的治疗具有相关性（Clinicaltrials.gov ID: NCT06624904）。

**一、研究背景与问题提出**

抑郁症是一种影响全球3.32亿人的严重精神疾病，但至少30%的患者对现有抗抑郁治疗无充分反应。现有治疗疗效有限，部分源于对抑郁症神经生物学及认知机制的认识尚不完整。近年来，以经典血压调节功能著称的肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system, RAS）逐渐被证实在抑郁及焦虑等精神病理生理中发挥作用。啮齿类动物模型中，血管紧张素1型受体阻断剂（angiotensin type 1 receptor blockers, ARBs）产生抗抑郁样和抗焦虑样效应；高血压患者中，接受RAS调节药物者的抑郁障碍新发率与复发率降低、情绪障碍相关住院减少、生活质量自我报告改善。实验研究进一步发现，单次给予ARB氯沙坦可使健康成人的学习偏向朝向奖赏而非损失，增强社会奖赏显著性并降低社会惩罚显著性——这些效应与抑郁症中观察到的奖赏敏感性钝化、拒绝与损失敏感性增高形成鲜明对照。

然而，RAS调节是否影响抑郁症另一个重要的认知行为标志物——趋近-回避动机，即人类追求奖赏与回避威胁的自然动机——此前尚未得到检验。趋近-回避的偏差参与抑郁症的发生与维持，可减少正性强化的来源，从而削弱“天然的”抗抑郁效应。鉴于RAS调节已影响与趋近-回避过程功能关联的奖赏敏感性，且氯沙坦可改变情绪面孔加工，研究人员假设AT₁受体阻断可能延伸至趋近-回避偏向。基于此，本研究采用趋近-回避任务（Approach Avoidance Task, AAT）检验单次50 mg氯沙坦对健康成年人面部表情内隐趋近-回避倾向的影响，假设氯沙坦与对快乐面孔趋近增加、对愤怒面孔回避减少相关。

**二、研究人员开展的研究及总体结论**

研究人员开展了一项双盲随机对照试验，于2024年7月至2025年8月通过大学公告板和在线广告招募68名18–50岁健康成年人（49名女性/19名男性），随机分配接受单次50 mg氯沙坦或匹配安慰剂，在药物血浆峰浓度水平（给药后1小时）完成内隐AAT。结果表明，氯沙坦显著增加了对悲伤面孔的回避偏向（p = 0.027, d = 0.55），并在趋势水平上减少了对愤怒面孔的回避（p = 0.085, d = -0.42），而对快乐、中性面孔及棋盘格对照刺激的趋近-回避无显著影响，心血管参数与主观感受亦无组间差异。该反应模式与抑郁症中观察到的趋近-回避异常方向相反，提示AT₁受体拮抗可能具有与抗抑郁治疗一致的效应，进一步支持RAS作为精神病学机制相关干预靶点的潜力。

**三、关键研究方法概述**

本研究为双盲随机对照试验，样本来自英国牛津大学Warneford医院精神病学系，通过大学公告板和在线广告招募。统计功效分析在G*Power中完成，设定α = 0.05、统计效力1-β = 0.80、效应量f = 0.20，确定总样本量66人，最终纳入68人。主要研究工具为内隐AAT：参与者使用操纵杆对所有灰色照片作拉动反应、对所有棕色照片作推动反应，颜色滤镜覆盖于面部表情（快乐、悲伤、愤怒、中性）及棋盘格对照刺激之上，反应时被记录。AAT效应分数计算为每个条件下推动反应时减去拉动反应时，负分表示回避偏向、正分表示趋近偏向。统计分析采用2组（氯沙坦、安慰剂）×4情绪（快乐、悲伤、愤怒、中性）混合设计方差分析（ANOVA），并采用Mann-Whitney U检验处理非正态分布数据。

**四、研究结果**

**（一）参与者特征与药物效应**

无参与者被排除出数据分析。经数据清洗后，共393个试次（3.1%）因错误动作或离群值被剔除。氯沙坦组（n = 33）与安慰剂组（n = 35）在社会人口学及临床参数上均衡（含贝克抑郁量表II、状态-特质焦虑量表特质版等问卷评估）。两组在给药前至药物峰浓度期间的心血管测量变化和主观症状变化上均无显著组间差异；药物峰浓度时两组心血管指标与主观感受亦相当。参与者与实验者对分组猜测均处于随机水平（实验者54%，参与者48.5%），确认研究全程维持了双盲。

**（二）氯沙坦对情绪趋近-回避的选择性影响**

2组×4情绪混合设计ANOVA显示，情绪主效应不显著，F(3, 198) = 0.90, p = 0.44, η_p² = 0.014；组别主效应不显著，F(1, 66) = 0.67, p = 0.42, η_p² = 0.01。然而，情绪×组别交互作用显著，F(3, 198) = 3.14, p = 0.026, η_p² = 0.045，表明不同情绪下的反应模式随组别而变化。Bonferroni校正后的配对比较显示：氯沙坦组对悲伤面孔的回避偏向显著强于安慰剂组（均值差 = 34.34, SE = 15.22, p_adj = 0.027, d = 0.55）；氯沙坦组对愤怒面孔的回避偏向呈趋势性减少（均值差 = -23.53, SE = 13.47, p_adj = 0.085, d = -0.42），但未达统计显著性。两组在其他情绪上的趋近-回避无显著差异（ps > 0.48）。该模式表明效应具有情绪特异性而非跨刺激一致性。

**五、讨论总结与研究结论翻译**

**讨论总结：** 本研究表明，氯沙坦通过阻断AT₁受体，在健康成人中显著增强了对悲伤面孔的回避偏向，并在趋势水平上减弱了对愤怒面孔的回避偏向。前者与抑郁症中减少的悲伤回避相反，后者与抑郁症中增强的愤怒回避相反。研究人员认为，氯沙坦诱导的悲伤回避增强可能通过降低悲伤刺激的显著性来对抗抑郁中朝向悲伤的注意偏向，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）类药物降低悲伤面孔神经反应的机制具有潜在一致性。愤怒回避的减少则可能促进个体面对人际冲突与社交挑战，减少社交退缩，与重复经颅磁刺激及氟西汀调节愤怒加工的研究发现相呼应。选择性效应未及快乐或中性面孔，提示AT₁受体阻断不会损害健康的趋近行为。机制上，氯沙坦可能通过调节杏仁核、纹状体及脑岛等表达AT₁受体的脑区的信号传导发挥作用。局限性包括：急性给药设计不能推断长期效应；未结合神经影像学手段；未平衡颜色-动作映射；研究功效针对交互效应而非情绪特异性简单效应设计——愤怒与悲伤的具体发现需谨慎解读并待重复验证；健康样本限制了向临床人群的直接推广。但健康样本设计有助于排除情绪症状和药物使用的混杂，是验证机制证明的标准初始步骤。

**研究结论翻译：** 综上，研究人员提供了初步证据表明，氯沙坦通过对RAS中AT₁受体的阻断，直接影响了内隐趋近-回避反应——其方向与先前在抑郁症中报告的模式相反。未来研究可进一步考察此类动机重校准是否及如何转化为现实世界行为，以确定其在抑郁症及相关障碍治疗中的应用价值。