TAKTIC Ib期试验：伊帕司他联合方案治疗内分泌耐药HR+/HER2-转移性乳腺癌的ctDNA生物标志物探索性分析

《npj Breast Cancer》：Genomic biomarkers of ipatasertib response in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer

　　

摘要

在转移性乳腺癌（MBC）中，AKT 抑制剂的生物标志物仍未明确定义。TAKTIC Ib 期试验评估了伊帕司他与内分泌治疗联用，或与氟维司群加哌柏西利联用，治疗内分泌耐药性 HR+/HER2- 转移性乳腺癌的疗效。对基线及疾病进展后的循环肿瘤 DNA（ctDNA）中与疗效结局相关的基因组改变进行了探索性分析。使用 Kaplan-Meier 法和 Cox 回归模型评估无进展生存期（PFS）。使用 McNemar 检验比较配对样本中获得的改变。在患者来源细胞系中探索了伊帕司他与哌柏西利联用的组合效应。47 名患者接受双药（n = 21）或三药（n = 26）治疗，其中 87% 既往曾暴露于 CDK4/6 抑制剂。中位 PFS 为 5.72 个月。PI3K 通路改变（PIK3CA/AKT1/PTEN）与三药治疗组的更长 PFS 相关（15.66 个月 vs 5.57 个月，HR 0.38，95% CI 0.15–0.93），但在双药组或总体队列中无此相关性。FGFR1 扩增（13%）呈现较差 PFS 的趋势（3.64 个月 vs 6.96 个月，HR 2.36，95% CI 0.91–5.24），且 EGFR 扩增（9%）与较短的 PFS 相关（2.97 个月 vs 6.96 个月，HR 4.26，95% CI 1.31–11.21）。ESR1 突变（30%）与更差的 PFS 相关（3.36 个月 vs 7.29 个月，HR 2.33，95% CI 1.18–4.41）。来自 31 名患者的配对 ctDNA 显示，在疾病进展时新发了 FGFR1、EGFR 和 ESR1 改变，每种情况发生在 10–13% 的病例中。在 PIK3CA 突变细胞系中，伊帕司他与哌柏西利联用的疗效优于野生型细胞系。总体而言，ctDNA 生物标志物与基于伊帕司他治疗的 PFS 相关，其预测意义与预后意义尚需验证。