多组学整合鉴定ITGB2通过FAK-AKT-mTOR轴调控胶质母细胞瘤间充质转变与恶性进展

《npj Precision Oncology》：Integrated multi-omics reveals ITGB2 drives the mesenchymal transition in glioblastoma via FAK signaling

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑恶性肿瘤，其特征是显著的异质性和侵袭性的间充质（MES）转变，这种转变会驱动治疗抵抗和复发。破译控制这种表型可塑性的核心分子驱动因素对于开发有效的靶向疗法至关重要。在本研究中，我们采用了一种整合多组学方法，结合bulk、单细胞和空间转录组学，以及加权基因共表达网络分析（WGCNA）和机器学习，以识别MES转变的稳健调控因子。生物信息学预测通过广泛的体外和体内分析进行了验证。我们鉴定出ITGB2是一种在GBM中优先上调的稳健核心调控因子，并且与MES生态位在空间上共定位。在机制上，ITGB2通过激活FAK-AKT-mTOR信号轴促进GBM细胞的增殖和侵袭。至关重要的是，用Y-15抑制FAK显著减弱了ITGB2驱动的恶性表型。在体内，ITGB2敲低抑制了GBM异种移植瘤的生长，并减弱了FAK信号传导以及与MES转变相关的标志物变化。我们的研究结果确立了ITGB2作为GBM MES转变和恶性进展的关键调控因子，表明靶向ITGB2-FAK轴代表了阻止GBM中MES转变的一种有前景的策略。