产前地塞米松暴露通过Tet1-Pten表观遗传通路抑制海马神经发生并诱导抑郁样行为

《Translational Psychiatry》：Prenatal dexamethasone exposure disrupts offspring hippocampal neurogenesis and triggers depression-like behaviors via epigenetic regulation

　　

摘要

产前糖皮质激素治疗常用于管理早产胎儿分娩风险；然而，此类暴露会增加成年后精神疾病的风险，尽管其潜在机制仍不明确。本研究利用妊娠晚期（GD14.5-GD20.5）暴露于地塞米松（DEX，一种合成糖皮质激素）的小鼠模型。我们发现，产前DEX暴露降低了海马中Tet1、Yy1和Ezh2的表达，增加了Pten表达，减少了神经发生，并诱导了抑郁样行为。机制上，产前DEX暴露抑制了后代中Tet1的水平，阻碍了Tet1在Yy1和Ezh2启动子区域的富集以及5hmC的水平，从而下调了它们的表达。随后，Yy1和Ezh2水平的降低解除了对Pten表达的抑制，导致Pten上调，进而抑制PI3K-Akt-mTOR通路。这一级联反应最终损害了神经发生并促进了抑郁样行为。值得注意的是，向DEX暴露的后代给药Pten抑制剂bpV(pic)或补充Tet1表达可恢复神经发生和行为表型。总之，本研究证明产前DEX暴露通过表观遗传机制介导了海马Pten表达的上调，导致神经发生受抑和抑郁样表型的出现。这些结果阐明了新的信号机制，并为理解产前DEX暴露如何影响后代精神健康提供了理论框架。