靶向一氧化氮通路与TLR信号的药物在坏死性小肠结肠炎实验模型中的疗效评估

《Scientific Reports》：Nitric oxide pathway modulation by L-arginine, sildenafil, and glycine in experimental neonatal necrotizing enterocolitis

　　

摘要

坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种累及未成熟肠道的严重炎症性疾病，涉及肠道炎症、微血管功能障碍和先天免疫激活之间的复杂相互作用。针对一氧化氮相关通路和Toll样受体（TLR）信号通路的药物治疗策略已被提出，但其疗效仍不完全明确。本研究评估了L-精氨酸、西地那非和甘氨酸单独或联合给药在NEC实验模型中的作用。共92只新生儿Wistar大鼠被分为九组：阴性对照组（母乳喂养组）、阳性对照组（NEC诱导组）以及接受口服甘氨酸（10 mg）、L-精氨酸（10 mg）、西地那非（0.3 mg）或其联合用药的干预组。NEC通过配方奶喂养、低氧和低体温诱导。结局指标包括组织学肠道损伤、死亡率、体重变化以及采用定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）评估的TLR4和TLR9基因表达水平。NEC诱导后的总死亡率为17%。各组间组织学损伤评分差异具有统计学意义（p < 0.001），其中L-精氨酸单药组和甘氨酸联合西地那非组的平均评分最高。各组间TLR4表达水平无显著差异（p = 0.236），但与组织学严重程度呈中度正相关（r = 0.42）。各组间TLR9表达水平存在差异，但与组织学损伤呈弱相关（r = 0.18）。靶向一氧化氮相关通路和炎症信号的治疗在实验性NEC中产生了异质性效果。甘氨酸单药治疗与较低的组织学损伤评分相关，而L-精氨酸单药治疗与较高的死亡率和更严重的组织学损伤相关。这些发现提示，单独调节个别治疗靶点可能无法一致地减少实验性NEC中的肠道损伤。鉴于实验模型的局限性以及对一氧化氮通路活性缺乏直接评估，这些发现应谨慎解读，并需在未来研究中加以确认。