NCOA6抑癌基因通过调控EGFR表达影响前列腺癌恶性进展并作为EGFR靶向治疗的生物标志物

《Nature Communications》：Loss of NCOA6 protein causes aggressive prostate cancer with EGFR overexpression and dependency

　　

摘要

抑癌基因的功能丧失既可驱动癌症发生，同时又能产生可干预的治疗脆弱性。表皮生长因子受体（EGFR）在前列腺癌（PCa）中常出现过度表达，然而EGFR抑制剂在临床上疗效有限，其疗效差异的基础尚不清楚。本研究对1,719例人类PCa标本的分析发现，核受体共激活因子6（NCOA6）经常下调，在转移性疾病中尤为明显。NCOA6的遗传性丢失可加速人类PCa异种移植瘤的生长，诱导小鼠前列腺肿瘤发生，并与Pten单倍剂量不足协同驱动侵袭性转移性PCa。在机制上，NCOA6在EGFR远端增强子上与核转录因子Y（NFY）形成抑制复合物，阻止p300的招募，从而限制EGFR的转录。NCOA6的丢失解除对EGFR的抑制，导致EGFR过表达，并使雄激素敏感性和去势抵抗性PCa均高度依赖EGFR信号通路，对EGFR抑制剂极为敏感。这些发现表明NCOA6是一种强效抑癌基因，也是一个具有临床意义的生物标志物，可用于筛选最有可能从EGFR靶向治疗中获益的PCa患者。