多种皮质脑区DNA甲基化与路易体病理负担的大规模荟萃分析：差异甲基化位点、跨疾病表观遗传特征及SNCA区域富集研究

《Nature Communications》：Interrogating DNA methylation associated with Lewy body pathology in a cross brain-region and multi-cohort study

　　

摘要

在这里，我们针对多种皮质脑区进行了 DNA 甲基化大规模荟萃分析，以研究其与路易体病理负担增加的关系。利用包含 1205 个样本（832 个独立供体）的数据集，我们鉴定出 24 个与路易体病理相关且在错误发现率上具有显著性的差异甲基化位点，其中包括位于 UBASH3B 和 PTAFR 内的位点，以及一个通过全基因组显著性阈值的基因间位点。本体论富集分析突出了几个神经学相关特征，包括突触改变。我们比较了神经退行性病理之间的甲基化特征，并突出了路易体病、阿尔茨海默病和亨廷顿病之间共享的表观遗传特征，尽管排名靠前的位点显示出疾病特异性。利用大规模全基因组关联研究的汇总统计数据，我们发现随着路易体病理负担增加，DNA 甲基化差异在 SNCA 基因组区域显著富集。我们还发现了路易体痴呆和帕金森病的遗传风险变异与 SNCA 5' 区域的甲基化数量性状位点以及替代转录本异构体表达之间的特定关系。