LENG8颗粒作为相分离驱动的无膜细胞器调控选择性多聚腺苷酸化

《Nature Communications》：LENG8 granule regulates alternative polyadenylation in mammals

　　

摘要

无膜细胞器（MLOs）参与多种细胞过程及多层次的基因调控。选择性多聚腺苷酸化（APA）是一种普遍存在的基因调控机制，可在转录本中产生不同的3′非翻译区（UTRs）。然而，哺乳动物中是否存在特定的无膜细胞器来调控APA仍知之甚少。在此，我们揭示了一种核体——LENG8颗粒（G颗粒），其作为APA调控的活性枢纽发挥作用。LENG8缺失在培养细胞和雄性生殖细胞中均引发广泛的3′UTR延长。在机制上，相分离驱动的LENG8颗粒形成促进了LENG8与CPSF4的相互作用，并促进后续切割与多聚腺苷酸化（CPA）复合物的组装，从而有利于靶转录本中近端poly(A)位点的使用。我们进一步阐明，YTHDC1-m^?A景观调控了LENG8颗粒的形成/维持及靶标选择。此外，LENG8颗粒与核斑在空间定位和功能上存在交叉对话。值得注意的是，靶转录本的3′UTR长度与LENG8颗粒的组装和特性之间存在相关性，且这种相关性依赖于细胞类型和发育阶段。我们的研究确立了LENG8作为mRNA 3′端加工的关键调控因子，并证明LENG8颗粒调控哺乳动物的APA，从而推进了我们对无膜细胞器介导的poly(A)位点选择的理解。