H3^K36M致癌突变通过SETD2依赖的重复元件转录与dsRNA积累激活抗病毒免疫反应悖论性抑制KRAS驱动肺癌生长

《Nature Communications》：Antagonistic roles of histone H3 lysine methyltransferases dictate tumor immune surveillance

　　SETD2是肺癌中关键的抑癌因子，可催化组蛋白H3赖氨酸36（H3K36）三甲基化。致癌性组蛋白H3等位基因（包括H3^K36M）通过显性抑制SETD2及其他H3K36甲基转移酶，从而驱动肿瘤形成。在此，我们发现H3^K36M致癌因子的表达在KRAS驱动的肺癌中悖论性地抑制了肿瘤生长，其机制是通过促进重复元件的转录及胞质双链RNA（dsRNA）的积累，激活类抗病毒的免疫清除反应。出乎意料的是，H3^K36M表达所伴随的所有效应均依赖于SETD2的活性，尽管此时H3K36三甲基化已广泛丢失。通过遗传或药理学手段减弱NSD2以降低H3K36二甲基化，可以模拟H3^K36M的表达表型，揭示了NSD2是H3^K36M触发免疫激活的相关靶点。在机制上，H3^K36M的表达或NSD2功能的减弱揭示了一种依赖于SETD2的机制，该机制限制了EZH2介导的重复元件转录抑制，从而使dsRNA得以积累并激活免疫反应。这些发现确立了NSD2依赖与SETD2依赖的H3K36甲基化在肺癌免疫中发挥相反的作用，并揭示了一条可靶向调控肿瘤中病毒拟态与免疫监视的NSD2-SETD2-EZH2信号轴。