Molecular Cell：BRD4以意想不到的方式与染色体结合

　　

BRD4蛋白在细胞读取、复制和修复DNA的过程中发挥着关键作用，并有助于决定不同类型细胞的生成。它已被证实与多种癌症相关，被认为是未来治疗的一个潜在靶点。

宾夕法尼亚州立大学领导的一项新研究揭示了BRD4与核小体结合的全新三维结构。研究发现，即使缺乏组蛋白上的乙酰化修饰，BRD4依然能够与核小体结合。

这项研究成果发表在《Molecular Cell》杂志上，揭示了BRD4与染色体结合的细节，有望为未来的疾病治疗提供新思路。

宾夕法尼亚州立大学的Song Tan教授表示：“我们开展这项研究的初衷是了解BRD4的基本生物学特性，以及它能为我们了解这类蛋白质的结构和功能提供哪些启示。”

“尽管BRD4在癌症中的作用并非我们当前的研究重点，但随着我们对其功能的了解不断深入，我们希望能够发现一些线索，用于开发更有效的治疗方法。”

BRD4是含有溴结构域的BET蛋白家族的成员之一。这种蛋白质利用这些结构域与染色体结合，从而帮助调控其他基因的开启或关闭。研究人员解释说，此前人们认为BRD4是通过其溴结构域与乙酰化的组蛋白相互作用，进而与核小体结合。

“此前对BRD4结构的研究主要集中在它与经过修饰的组蛋白片段的结合，”Tan教授说。“我们很想通过成像观察它与整个核小体的结合情况，进而深入了解其结构和功能。”

研究团队利用冷冻电镜（cryo-EM）技术来解析BRD4短型异构体与组蛋白H4乙酰化的核小体结合后的结构，这种强大技术能够捕捉到近原子级的图像。

结果表明，BRD4不仅如预期般与修饰后的组蛋白结合，还能直接与核小体中的DNA结合。电镜结构还显示，BRD4的BD1结构域将乙酰化的组蛋白尾部暴露出来，以便与其他染色质蛋白发生相互作用。

共同第一作者、宾夕法尼亚州立大学的助理教授Jiang Zhu表示：“BRD4 通过与许多其他蛋白质相互作用来发挥其功能，我们的三维结构似乎表明它为这些相互作用铺平了道路。”

“这一结构信息将有助于我们拼凑出这种蛋白质究竟是如何发挥作用的。它展现了在生物学相关背景（即与整个核小体结合）下对BRD4进行成像的好处。”

研究人员随后进行了更多实验，以检验在组蛋白上没有被修饰的情况下，BRD4是否仍然能与核小体结合。他们发现，BRD4与未修饰组蛋白的结合亲和力几乎与修饰组蛋白相同。

“这完全出乎我的意料，”共同第一作者Erik M. Leith博士说道。“这个领域的传统观点认为，需要组蛋白上的乙酰化修饰才能将溴结构域招募到核小体上，但我们的研究表明，BRD4蛋白的关键区域有助于其与未修饰的组蛋白结合。

“我们目前尚不清楚这种情况是否在细胞中发生，但如果确实存在，这将有助于我们发现BRD4或其他溴结构域蛋白发挥生物学作用的其他场景。”