单细胞测序揭示TGF-β1诱导的成纤维细胞样恶性间皮细胞状态是恶性间皮瘤的潜在治疗弱点

《npj Precision Oncology》：Single-cell transcriptomics reveals TGF-β1–associated mesothelial-to-mesenchymal transition promoting tumor progression and immune suppression in mesothelioma

　　

摘要

恶性间皮瘤（MESO）是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，其特征是异质性大、早期扩散且治疗选择有限。尽管多模式治疗取得了进展，但预后依然黯淡，这凸显了需要机制见解来指导新疗法的迫切性。在此，我们将原发和转移性 MESO 病灶及恶性积液的单细胞 RNA 测序与独立的患者来源单细胞数据集相结合，从而能够对肿瘤和微环境细胞群进行全面表征。我们在独立队列、组织学表型和解剖部位中识别出一种可重复的成纤维细胞样恶性间皮细胞状态。这种细胞状态的出现与 TGF-β1 诱导的间皮 - 间充质转化（MMT）有关，并与增强的恶性行为、转移进展、不良临床结果和免疫抑制微环境特征相关。IGFBP3 在成纤维细胞样恶性细胞中富集，条件培养基实验显示，IGFBP3 中和部分减少了免疫细胞凋亡，支持其作为免疫调节候选介质的作用。为进一步评估这种 TGF-β1 相关细胞状态的治疗相关性，我们在患者来源的类肿瘤团簇中药物阻断了 TGF-β 信号通路，这增加了 IFN-γ 和 GZMB 的表达，与增强的免疫细胞毒性一致。综上所述，这些发现突出了 TGF-β1 相关的成纤维细胞样恶性程序作为 MESO 的潜在治疗弱点。