IL-6反式信号传导通过激活ADAM17抑制阿尔茨海默病中Aβ积累的正反馈机制

《Cell Death Discovery》：IL-6 trans-signaling suppresses amyloid-β production through an ADAM17-dependent positive feedback loop in Alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是主要的神经退行性疾病威胁之一，升高的白细胞介素-6（IL-6）水平越来越多地被公认为其病理机制中的关键参与者。然而，IL-6信号传导与AD进展之间的机制联系仍然大多未知。为解决这一空白，我们采用了一种整合方法，结合生物信息学、分子生物学和临床前模型，解析IL-6在AD发病机制中的多重作用。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析识别出IL-6及其受体（IL-6R）为关键枢纽基因。在SHSY5Y-APP细胞AD模型中的实验验证证实，与对照组相比，IL-6、IL-6R和可溶性IL-6R（sIL-6R）显著上调，验证了我们的生物信息学预测。此外，我们的研究结果揭示了IL-6信号传导中存在显著的矛盾现象：经典信号激活促进Aβ的产生，而反式信号传导则发挥抑制作用。该反式信号传导机制通过JAK/STAT3通路激活介导ADAM17表达的上调。值得注意的是，使用特异性ADAM17抑制剂TAPI-1处理，消除了ADAM17的上调以及相关的Aβ减少，证实了该通路的特异性。APP/PS1转基因小鼠的体内研究进一步表明，反式信号传导激活不仅恢复了空间记忆缺陷，还减轻了海马Aβ沉积。总体而言，本研究表明IL-6反式信号传导与ADAM17之间存在一种抑制AD病理中Aβ积累的新的正反馈环路。这些结果凸显了靶向IL-6反式信号传导通路以减轻病理性Aβ积累的潜在治疗价值。