孕激素通过脂质相关巨噬细胞驱动激素受体阳性乳腺癌免疫逃逸

《npj Breast Cancer》：Progesterone reshapes the tumor immune microenvironment toward macrophage-driven immune suppression in hormone receptor–positive breast cancer

　　

摘要

激素受体阳性（HR?）乳腺癌约占乳腺癌病例的80%，但内分泌耐药仍然是临床难题。虽然雌激素受体α（ER）的生物学特性已有充分表征，但孕激素受体（PR）信号通路在肿瘤进展和免疫逃逸中的作用尚不明确。本研究利用ER?/PR? SSM2小鼠乳腺肿瘤模型，探讨了孕激素对肿瘤生长及免疫微环境的影响。结果显示，孕激素可显著加速体内肿瘤生长，并在体外增强细胞增殖。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示，孕激素处理重塑了肿瘤微环境，扩大了肿瘤细胞区室，同时显著减少了免疫细胞群体。肿瘤内在分析表明，干扰素和抗原呈递通路下调，而细胞周期和增殖信号通路上调。在免疫区室中，孕激素减少了整体T细胞浸润，使CD4? T细胞向调节性表型偏移，并增加了巨噬细胞比例。值得注意的是，具有高Apoe/Trem2特征的脂质相关巨噬细胞（LAMs）显著扩增，并通过免疫抑制性的Spp1–CD44信号与免疫细胞进行相互作用。CellChat分析的推断配体–受体相互作用揭示了LAM驱动的通讯网络，该网络可能损害抗肿瘤免疫应答。对人类乳腺癌scRNA-seq数据集的分析证实，PR^hi肿瘤比PR^lo肿瘤含有更多的LAMs，支持了本研究发现的转化医学相关性。综上所述，这些数据表明孕激素信号通过协调作用影响肿瘤细胞、T细胞和巨噬细胞，是HR?乳腺癌中免疫抑制的驱动因素。靶向PR信号通路或LAM亚群可能代表克服免疫逃逸并使HR?肿瘤对免疫治疗敏感的新型治疗策略。