《Scientific Reports》：Cough hypersensitivity risk increases during heatwaves and can be reduced by inhalation of alkaline aerosols of endogenous ions
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热浪负担正在迅速上升，并加剧人类呼吸系统疾病。然而，除了深度持续减少温室气体排放之外，如何保护人类气道仍不清楚。通过理论、体外实验和人体临床研究，研究人员发现，热浪暴露会升高咳嗽超敏（cough hypersensitivity）的风险，而吸入碱性高渗二价盐（
热浪负担正在迅速上升，并加剧人类呼吸系统疾病。然而，除了深度持续减少温室气体排放之外，如何保护人类气道仍不清楚。通过理论、体外实验和人体临床研究，研究人员发现，热浪暴露会升高咳嗽超敏（cough hypersensitivity）的风险，而吸入碱性高渗二价盐（hypertonic divalent salts，HDS）可逆转该风险。研究人员发现，将人支气管上皮（human bronchial epithelial，HBE）细胞培养物暴露于干燥热浪环境（35 oC，30%相对湿度）会导致上气道黏膜塌陷，与基线相比，在暴露后8小时（而非3小时）出现与咳嗽超敏相关基因（包括TRPV4、PIEZO1、P2X3R以及ENaC亚基蛋白α和β（SCNN1A、SCNN1B））的表达升高（p < 0.05）。通过连续介质力学分析，并在HBE细胞培养物中实验证实，研究人员发现，在沉积pH高于半胱氨酸pKa（约8.3）的HDS（镁）气溶胶后，气道黏膜塌陷的逆转可持续超过3小时，而在pH 7或8条件下，或任何pH下的高渗盐水均无此效果。在沙特阿拉伯利雅得进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究（REACH）中，经过2周治疗（n = 6），HDS pH 9气溶胶使每日咳嗽阵发率相对安慰剂降低59%（p = 0.03）；而在先前的一项RCC研究中，HDS pH 8气溶胶仅使咳嗽阵发率降低4%（p > 0.05）（n = 7）。碱性HDS气溶胶可能在全球变暖背景下保护人类呼吸健康。
全球变暖导致极端天气事件频发，热浪负担迅速上升，加剧哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD，一种以气流受限为特征的慢性肺部疾病）、流感及慢性咳嗽等呼吸系统疾病，且城市地区影响大于乡村。然而，除深度持续减少温室气体排放外，如何保护人类气道仍不清楚。空气干燥程度可用蒸汽压差（VPD，即给定温度、压力和相对湿度下水的饱和蒸气压与蒸气压之差）衡量。2000年至2020年全球平均VPD上升约0.05 kPa，而2026年6月欧洲热浪期间，巴黎和马德里VPD分别升至2.6±0.9 kPa和3.3±0.6 kPa，远高于历史均值。高VPD导致气道表面液（ASL）蒸发，黏液变薄并塌陷于纤毛上，压迫气道上皮细胞，激活机械敏感离子通道（MSC，对机械力敏感的离子通道，如TRPV4、PIEZO1、ENaC），引发炎症级联反应，从而诱发咳嗽超敏（cough hypersensitivity）。已有高渗盐水（HS）和甘露醇等雾化吸入虽可再水化气道，但在高敏气道中可能诱发咳嗽和支气管收缩。因此，研究人员探究了内源性高渗二价盐（HDS）气溶胶，尤其是在碱性pH条件下，对热浪暴露所致气道脱水及咳嗽超敏的缓解作用和机制。
研究人员通过理论、体外实验和临床研究，发现热浪暴露增加咳嗽超敏风险，而吸入pH高于半胱氨酸pKa的碱性高渗二价盐气溶胶可逆转该风险。在随机双盲安慰剂对照试验（REACH）中，HDS pH 9气溶胶使每日咳嗽阵发率相对安慰剂降低59%（p=0.03），且治疗后抑制持续数周，表明碱性HDS可能成为全球变暖背景下保护人类呼吸健康的实用策略。
研究人员采用以下关键技术方法：（1）连续介质力学模型，模拟气道黏膜脱水及再水化过程；（2）HBE细胞气液界面（ALI）培养系统，细胞来自美国北卡罗来纳大学IRB批准的捐献者，用于暴露实验和基因表达分析；（3）bulk RNA-seq及STAR/StringTie/limma流程分析基因表达；（4）随机、双盲、安慰剂对照试验（REACH）在沙特利雅得King Saud University进行，纳入10名难治性慢性咳嗽（RCC）患者，采用数字咳嗽监测仪记录咳嗽；并参考先前伦敦ICL试验（12名RCC患者）数据。
结果包括三个方面。
**高碱度促进热浪暴露所致黏膜塌陷的逆转**。理论模拟显示，非碱性HS和HDS（pH 7~8）沉积后，脱水气道再水化持续时间较短；而pH 9的HDS（氯化镁）可显著延长水化时间，且在黏液高分泌的“病变气道”（纤毛延展时间常数较长）中效果更明显。该延长归因于碱性pH高于MUC5AC/MUC5B半胱氨酸pKa（约8.3），可逆解聚黏蛋白互作组，释放球状蛋白充当渗透泵，同时镁离子经细胞旁路清除缓慢，维持渗透梯度。ALI实验证实，HDS pH 9雾化后ASL高度维持时间明显长于pH 8 HDS和HS，与理论预测一致。
**热浪暴露上调咳嗽超敏相关基因**。HBE细胞ALI培养物在35°C、30% RH（VPD约4.4 kPa）暴露8小时后，与95% RH对照相比，TRPV4（p=0.009）和PIEZO1（p=0.0432）表达显著升高，ENaC亚基SCNN1A在3小时时下降（p=0.0105）但8小时时上升（p=0.0057），CFTR（3小时时p=0.0439）下调，AQP5在8小时显著上调（p=0.0001）。3小时时TRPV4和PIEZO1无显著变化，说明咳嗽超敏相关基因上调需要持续脱水超过数小时。
**碱性HDS气溶胶减轻RCC患者的咳嗽超敏
