《Biomolecules》：Tissue-Specific Angiogenic Responses to Exercise: Mechanisms and Research Advances
运动是促进整体健康的关键非药物干预手段，其核心机制之一是在多个器官系统中诱导适应性血管生成（angiogenesis）。本叙述性综述探讨了运动诱导血管生成的最新进展，特别关注其组织与器官特异性表现及潜在分子机制。现有证据表明，运动整合多种信号——包括机械应力、代谢转变以及低氧或缺血性应激——上调关键血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-1（Ang-1）和血管生成素-2（Ang-2），并激活保守信号通路，包括缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS），从而驱动血管生成。该过程表现出组织特异性：在骨骼肌中，主要增强氧转运和代谢效率；在骨组织中，与成骨过程偶联以维持结构完整性；在大脑中，支持神经可塑性和认知功能；在心脏中，通过血管生成和侧支重塑（arteriogenesis）改善心肌灌注；在脂肪组织中，改善代谢微环境。此外，运动模式和强度以及个体差异（如年龄和健康状况）显著影响血管生成效应的程度。据此，本综述强调了运动诱导血管生成在一系列疾病中可能发挥的作用——包括心血管疾病、肌少症、骨质疏松症、神经退行性疾病和代谢综合征——研究人员将这些关系视为需要进一步验证的潜在机制，而非已确立的治疗途径。未来研究应致力于确定最佳运动参数、阐明更深入的分子机制，并探索这些见解在个性化临床干预中的转化潜力。
1. 引言
血管生成是从已有血管网络中形成新毛细血管的生物过程。作为机体适应生长、发育和组织修复的关键机制，它通过构建有效的微循环网络，向组织供应氧气和营养物质并清除代谢废物，从而维持内环境稳态。血管生成失调是包括心血管疾病和神经退行性疾病在内的多种慢性疾病的重要病理因素，因此对其进行靶向调控是一种有前景的治疗策略。
规律运动是公认的、经济且易于实施的非药物干预手段，可用于疾病预防和健康促进。其益处不仅限于增强心肺适能和代谢健康，还深刻影响多个生理系统。越来越多的证据表明，运动是生理性血管生成的有效诱导因素。运动期间代谢需求增加和血流动力学改变会激活关键信号网络（如HIF-1α通路），并显著上调VEGF等关键调控因子，从而有效驱动新血管形成和功能性血管适应。
值得注意的是，运动诱导的血管生成反应并非均一，而是表现出显著的组织和器官特异性。由于不同组织的解剖结构、功能需求和代谢特征存在差异，相同的运动刺激所引发的血管反应在形态表现、主导通路和生理意义方面均有所不同。这种特异性不仅限于单一器官系统：全身各处的血管床——包括肝脏、肾脏、肺、皮肤、免疫系统、淋巴组织和肿瘤微环境——均能对运动作出反应，尽管程度不同且机制各异。然而，本综述聚焦于五个代表性组织——骨骼肌、骨、脑、心脏和脂肪组织，这些组织的证据最为充分，其生理和临床意义也最为直接相关。选择这五个组织系统是因为它们共同涵盖了运动发挥健康益处的主要场景：运动与代谢功能（骨骼肌、脂肪组织）、结构支持与重塑（骨）、认知与神经健康（脑）以及血流动力学与缺血适应（心脏）。此外，这些组织中血管生成失调与运动广泛用于缓解或管理的重大慢性疾病密切相关，包括肌少症、骨质疏松症、阿尔茨海默病、心血管疾病和代谢综合征。因此，研究人员将本工作定位为对选定代表性组织的重点综述，而非对所有运动反应性血管床的全面论述；对其他系统的详尽阐述超出了当前范围，但代表了未来综合研究的重要方向。
例如，骨骼肌主要表现为毛细血管密度增加以优化氧气输送；大脑表现为神经血管单元的功能偶联以支持认知活动；而心脏、骨和脂肪组织各自表现出独特的血管重塑模式和调控机制。这种特异性表明，运动的促血管生成效应源于不同组织微环境中多条信号通路的精确、协调和差异性激活。
在此背景下，本叙述性综述旨在总结运动诱导血管生成的最新进展，重点关注骨骼肌、骨、脑、心脏和脂肪组织中的组织特异性表现及其潜在分子机制。此外，研究人员探讨了运动在缓解和管理相关疾病方面的潜在应用，为理解运动健康益处的生物学基础以及制定靶向运动干预策略提供理论框架。
2. 血管生成概述
血管生成是从已有血管形成新生血管的生物学过程，主要通过出芽或套叠方式进行，是胚胎发育、组织生长和修复的基础，涉及血管内皮细胞的增殖、迁移和重塑。相比之下，血管发生（vasculogenesis）指从内皮祖细胞或前体细胞从头形成血管，经典上关联于胚胎血管发育。尽管这些过程在生物学上不同，但在特定生理或病理条件下，血管发生机制也可能参与血管再生。血管生成受到多种信号因子的紧密和动态调控，包括VEGF、Ang-1、Ang-2和成纤维细胞生长因子（FGFs）等，这些因子在空间和时间上协调作用。
维持适当的血管生成平衡对健康至关重要。血管生成不足可导致组织灌注减少、缺氧和修复受损，促成多种疾病病理，包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭和其他缺血性心血管疾病；肌少症、肥胖及相关代谢紊乱；缺血性卒中；阿尔茨海默病；以及骨质疏松症。相反，过度或异常血管生成会促进肿瘤生长、糖尿病视网膜病变和其他病理状态。
因此，在临床实践中，靶向“促进血管生成”已成为治疗缺血性和退行性疾病的重要策略。主要目标是刺激功能性毛细血管和侧支动脉的再生，恢复组织灌注和血液供应，从而改善器官功能。深入理解血管生成的调控机制是开发有效治疗干预措施的基础。
3. 运动对骨骼肌血管生成的影响
3.1. 运动对骨骼肌血管生成的影响及其潜在机制
骨骼肌约占人体体重的40%，不仅对运动至关重要，而且对心血管和代谢健康也很重要。此外，骨骼肌是多种血管生成因子的重要来源，如血管内皮生长因子-A（VEGF-A）、Ang-1和成纤维细胞生长因子-1（FGF-1），这些因子的产生和释放在运动或缺血刺激下上调。为了维持其功能，骨骼肌拥有广泛的毛细血管网络。运动诱导的骨骼肌血管生成反应在两个不同的时间尺度上展开：急性分子反应（如VEGF mRNA和蛋白质的快速增加）和慢性结构适应（如毛细血管密度和毛细血管与纤维比率的增加）。以下各节按此组织主要机制路径。
3.1.1. 剪切应力与内皮激活
运动期间，肌肉收缩产生机械力（如剪切应力、被动牵伸）以及血流显著增加。这些刺激直接激活内皮细胞信号传导，增强血管生成因子的表达，从而启动毛细血管生长。这种内皮激活可以快速发生：一项人体研究表明，次极量运动有效促进血管生成反应，在双腿蹬踏运动仅三小时后，运动腿骨骼肌中VEGF信使RNA（mRNA）表达增加了九倍（p < 0.001）。因此，剪切应力是一种急性机械触发因素，先于并为进一步的结构重塑奠定基础。
3.1.2. 缺氧–HIF-1α信号
在机械激活的同时，运动诱导的缺氧激活HIF-1α通路，将急性氧感知与慢性适应联系起来。运动期间骨骼肌氧消耗增加可导致局部氧分压下降，激活HIF-1α。这种分子反应可与其支持的较慢的结构变化区分开来。动物实验支持HIF-1α在骨骼肌血管生成中的作用。在条件性敲除脯氨酰羟化酶结构域2（PHD2）的小鼠模型中，HIF-1α得以稳定，静息毛细血管密度在骨骼肌中升高约40%。经过4周跑台训练后，两种基因型的毛细血管与纤维（C/F）比率均增加；关键的是，PHD2 cKO小鼠中训练诱导的C/F比率增加和跑步表现改善显著大于野生型对照，表明HIF-1α通路激活与运动训练协同增强血管生成适应，而非绝对必要。
3.1.3. VEGF和血管生成素调控
VEGF和血管生成素系统是连接急性信号和慢性血管重塑的核心分子介质。运动可以快速且显著上调骨骼肌中多种促血管生成因子的表达。人体研究还发现，健康男性进行10天单腿膝关节伸展训练后，肌肉中VEGF蛋白的基础表达增加了约两倍——这是一种中等时间尺度的分子变化。长期运动也会调节血管生成素系统。例如，对大鼠进行24天跑台训练可诱导骨骼肌中Ang-1与Ang-2比率持续增加。总之，VEGF和血管生成素调节说明了瞬时的因子表达变化如何支持长期血管重塑，但仅因子表达变化本身并不能确定新血管已经形成。
3.1.4. PGC-1α相关通路
PGC-1α是线粒体生物发生和氧化代谢的主要调控因子，被认为将代谢重塑与骨骼肌血管生成适应联系起来。其在血管生成中的作用最好被理解为间接和许可性的，而非直接效应机制。PGC-1α促进慢速氧化型肌纤维表型，并可能以纤维类型依赖的方式影响VEGF和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）等血管生成因子的表达，从而创造有利于持续性毛细血管生长的代谢环境。支持这种协调关系而非直接因果关系的证据是，抗阻运动刺激PGC-1α表达，可能诱导IGF-1并抑制肌生成抑制素，促进肌肉肥大——一种与运动诱导的血管生成反应平行的结构适应。同样，短期跑步运动增加成纤维细胞生长因子诱导型14（Fn14）mRNA水平，并伴有氧化型肌纤维比例升高和毛细血管数量增加。总之，这些发现表明PGC-1α相关通路是一种合理的协调机制，将代谢重塑与毛细血管生长联系起来；然而，直接证据表明PGC-1α本身独立于纤维类型和代谢变化驱动血管生成仍有限。
3.1.5. 纤维类型与代谢重塑
这些通路的慢性结构和表型后果反映在纤维类型转变和代谢适应中。动物研究表明，8周自愿转轮运动（VWR）增加了I型肌纤维比例，显著增强了比目鱼肌（SOL）中毛细血管和淋巴管密度，并上调了VEGF-C和VEGF-D的表达。这被认为是VWR诱导的向慢肌表型转变及相关氧需求增加的适应性反应。值得注意的是，8周VWR后I型纤维和毛细血管密度的增加代表慢性结构适应，不同于第3.1.1节中描述的急性VEGF mRNA反应。运动训练后骨骼肌中血管生成的精确形态模式仍需全面阐明。
3.2. 运动、血管生成与骨骼肌疾病中的机制
3.2.1. 肌少症
肌少症是一种与年龄相关的综合征，特征是骨骼肌质量、力量和功能进行性丧失，导致身体残疾、独立性丧失和死亡率增加。与衰老相关的进行性肌无力和萎缩部分归因于毛细血管密度降低。据认为，与年龄相关的血管生成因子水平下降及由此导致的微循环不足代表一种常见病理机制。一项人体研究表明，运动训练通过上调PGC-1α/VEGF轴和增强内皮一氧化氮信号来对抗这一过程，从而促进骨骼肌血管生成（表现为毛细血管化增加）。此外，研究表明，八周抗阻训练导致骨骼肌中VEGF及其受体VEGFR2等血管生成标志物急性上调，同时伴随肌肉肥大和毛细血管密度增加。动物实验进一步支持这一观点，证明短期跑步运动显著增加小鼠胫骨前肌和比目鱼肌中成纤维细胞生长因子Fn14的mRNA水平，并伴有氧化型肌纤维比例升高和毛细血管数量增加。
3.2.2. 外周动脉疾病（PAD）
外周动脉疾病（PAD）是动脉粥样硬化的常见表现，影响全球超过2亿人，主要特征是下肢动脉狭窄或闭塞。促进缺血肢体的血管生成是PAD的关键治疗策略。运动诱导的生理性缺氧是这一过程的重要启动因素。高强度运动产生的短暂缺氧激活氧感应机制，稳定HIF-1α，进而上调VEGF等生长因子以驱动新血管形成。运动期间，骨骼肌释放的各种肌因子（包括IL-6、CXCL家族蛋白、鸢尾素、FSTL1和IGF-1）通过激活内皮细胞和募集前体细胞共同驱动血管再生。动物研究阐明了具体分子机制；例如，急性跑步训练可降低小鼠骨骼肌中FNIP1的表达，其在线粒体纤维中的特异性缺失可通过PGC-1α激活驱动趋化因子基因转录，从而促进血管生成。因此，运动不仅是对PAD的有效预防措施，也是其康复的重要组成部分。
4. 运动对骨血管生成的影响
4.1. 运动对骨血管生成的影响及其机制
骨是高度钙化和高度血管化的组织。其丰富的内部脉管系统对骨的生长、修复和稳态至关重要，提供氧气、营养物质和生长因子，并清除代谢废物。在骨发育和重塑过程中，血管不仅提供营养支持，还分泌血管分泌因子，帮助建立有利于成骨祖细胞募集和骨形成的局部微环境。与此一致，大量研究表明体力活动有益于改善和维持骨质量。
VEGF是血管生成的主要调控因子。小鼠遗传研究——例如仅表达VEGF120亚型的动物，在骨发育过程中血管入侵延迟——确立了VEGF信号对骨血管化的一般必要性；然而，这些发育证据不同于运动诱导的效应，在此仅作为后续运动研究的背景。转向运动反应，运动可显著增强骨中的VEGF表达。动物实验表明，运动快速上调骨中的VEGF系统：对9周龄雄性Wistar大鼠进行10天跑台训练，增加了骨膜和骨骺中VEGF和VEGFR1 mRNA的表达，训练两周后近端骨骺板血管数量增加20%，尽管胫骨骨矿物质密度没有变化。同样，8周游泳训练增强了老年大鼠的骨毛细血管密度，这一效应与血管生成素和VEGF信号通路的激活有关。这些观察结果支持在临床前模型中运动介导的VEGF/血管生成素依赖性血管生成。
运动引起的局部血流动力学和代谢改变可在骨内形成相对缺氧的微环境，从而激活HIF-1α通路。在骨生物学中，HIF-1α通路的激活至关重要，因为它主要通过HIF-1α过表达成骨细胞产生的VEGF直接偶联血管生成与成骨。这种偶联进一步得到骨特异性负荷研究的支持：在大鼠前肢压缩模型中，疲劳负荷后骨膜血管的增加先于随后骨面积的增加，表明负荷诱导的血管生成在空间和时间上与骨形成协调。因此，HIF-1α/VEGF轴代表了机械负荷与骨适应之间合理的机制联系。总之，这些发现表明运动通过HIF-1α/VEGF轴促进骨中的血管生成-成骨偶联，但需注意这些证据大多来自动物和机械负荷研究，而非人体临床试验。
4.2. 运动对骨疾病中血管生成的影响及其机制
4.2.1. 骨质疏松症
基于现有证据，运动诱导的血管生成被认为是骨健康的合理贡献因素，运动促进骨血管生成已被提议为运动对骨相关疾病有益效应的机制。骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，特征是骨量低、骨微结构恶化、骨脆性增加以及随之而来的骨折风险升高。值得注意的是，骨量减少个体面临后续骨折和过早死亡风险升高。运动产生的各种机械负荷（如张力、压缩和流体剪切应力）有助于减少骨丢失并增强骨强度，是预防年龄相关性骨质疏松症的有效非药物策略。骨内广泛的三维血管网络是其生长和代谢的基础，因为在生理发育和修复过程中血管生成和成骨是紧密偶联的过程。一项使用大鼠前肢压缩模型的研究发现，疲劳负荷后骨膜血管的增加先于骨面积的相应增加，表明血管生成-成骨反应在空间和时间上协调，并可随机械刺激强度适应性调节。临床观察也支持血管功能与骨健康之间的联系；例如，老年女性下肢动脉血流减少与髋部和跟骨骨丢失增加相关。然而，直接证明血管生成本身是运动缓解骨质疏松症的因果机制的临床或中介证据仍然有限。因此，现有数据支持一种提议而非已确立的临床机制。
4.2.2. 骨缺损与骨折修复
运动促进骨缺损和骨折愈合的核心提议机制涉及血管生成与骨再生的偶联，主要通过激活HIF-1α/VEGF轴实现。在骨再生中，HIF-1α发挥核心调控作用，对构建修复所需的血管网络至关重要。在牵张成骨等过程中，HIF-1α转录调控的VEGF表达上调是启动血管浸润并随后促进骨再生的关键。动物模型研究证实，抑制VEGF活性会破坏小鼠股骨骨折和皮质骨缺损的修复，而VEGF通过促进血管化、骨化和骨折愈伤的成熟来驱动血管化、骨化和成熟。直接证据表明运动本身加速了这一愈合过程：可接触转轮进行自主运动的小鼠与久坐对照相比，颅骨缺损愈合更快。这种加速修复伴有更多新形成的编织骨和新生高度血管化的骨膜，表明在临床前模型中运动可以在骨修复过程中刺激血管生成。需要区分这些修复/骨折愈合模型与骨质疏松症的慢性年龄相关性骨丢失。上述证据主要来自动物骨缺损、牵张成骨和骨折修复的主动再生环境，不同于临床骨质疏松症。因此，尽管它们支持运动在骨修复过程中对血管生成的作用，但并未直接确立运动诱导的血管生成可预防或治疗人类骨质疏松症；这种外推需要专门的临床研究。此外，此处描述的血管生成-成骨偶联在骨修复和维持背景下是有益的；然而，在某些情况下，与炎症相关的不受控制的血管生成可能导致溶骨性病理。
5. 运动对脑血管生成的影响
5.1. 运动对脑血管生成的影响及其机制
作为高能量需求且内源性能量储备有限的器官，大脑高度依赖持续稳定的血液供应以维持其复杂的认知功能和稳态。脑血流受到精确调控，动态地将血液重新分布到最活跃的脑区，确保氧气/营养物质输送与局部代谢需求紧密匹配。长期体育锻炼诱导大脑的适应性变化，包括促进皮层和海马等区域毛细血管新生，以及在神经激活条件下增强局部脑血流。
VEGF是运动诱导脑血管生成的核心介质。动物研究表明，1周自愿转轮运动上调小鼠海马中VEGF-A蛋白表达并促进血管生成，该效应可被VEGF阻滞剂抑制。除VEGF外，运动还调节其他关键因子。BDNF已被确定为偶联运动诱导的神经发生与血管生成的关键分子。人体研究证实，急性运动（如4小时划船）可使循环中脑源性神经营养因子（BDNF）水平较静息状态升高2至3倍。需要指出的是，这一观察属于人体外周/循环测量，本身并不能证明人类脑内血管生成或确立BDNF介导的人脑血管生成机制。动物实验进一步揭示，运动使海马和皮层中BDNF mRNA表达增加3至5倍，提供了临床前模型中中枢BDNF上调的直接证据。因此，尽管人体和动物发现机制上连贯，但运动诱导人脑血管生成的临床相关性和直接证据仍有待确立。
运动过程中产生的乳酸不仅作为代谢副产物，还作为重要信号分子。乳酸可激活其受体羟基羧酸受体1（HCAR1），上调VEGF表达，从而促进血管生成。此外，运动改善血管内皮功能。一项针对老年大鼠的8周跑台训练研究表明，运动上调脑中VEGF和eNOS的表达，导致区域性脑血流和毛细血管密度显著增加。eNOS产生的一氧化氮（NO）是维持血管张力和支持血管生成的关键介质。重要的是，运动诱导的血管适应不仅涉及血管数量增加，还包括结构重塑。动物实验表明，5周有氧运动增加了小鼠大脑运动皮层中毛细血管芽数量和血管直径，强调运动有效促进脑运动皮层中的血管生成和血管重塑。此处描述的结构变化（毛细血管芽、直径增大）提供了血管重塑的直接证据，而伴随的区域性脑血流增加反映了不同的功能结局。
5.2. 运动对脑疾病中血管生成的影响及其机制
5.2.1. 阿尔茨海默病（AD）
运动通过包括促进血管生成和改善脑血流在内的机制减轻阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征——脑血管功能障碍。这两种结局应予以区分：血管生成指结构性血管生长，而脑血流增加反映功能性灌注。其机制是多方面的。首先，运动中血流增加所产生的剪切应力增强血管eNOS活性和NO生物利用度，同时上调VEGF表达。其次，运动诱导的乳酸作为信号分子，激活其受体HCAR1以增强BDNF和VEGF表达，从而协同改善脑灌注。然而，这些血管变化是否转化为认知益处仍有待确立。第三，长期有氧运动和高强度间歇训练均可广泛提高脑中VEGF、NO和其他促血管生成因子水平，促进整体血管健康。动物研究证实，运动训练有效上调VEGF系统并增加老年大脑中的微血管密度，从而在与AD相关的临床前背景下提供血管生成的直接证据。然而，这种结构性血管生成反应是否介导运动对人类AD的临床益处仍有待确立。
5.2.2. 血管性痴呆（VD）
血管性痴呆（VD）主要由脑血管损伤引起，是老年人中第二常见的痴呆原因。运动可能通过改善脑血管功能来预防和治疗VD。动物研究表明，4周自愿转轮运动通过eNOS介导的血管舒张改善皮层脑血流，同时促进血管生成（微血管密度增加）。另一项研究表明，5周跑步训练显著增加小鼠海马微血管的直径和密度，该机制与乳酸受体HCAR1及其下游ERK1/2-PI3K/Akt通路的激活有关。此外，4周跑步训练促进促血管生成因子VEGF和FGF-2的表达，增加皮层毛细血管长度、体积和表面积，并降低抗血管生成因子内皮抑素的表达。此处微血管直径和密度的增加代表结构性血管生成结局，而伴随的皮层脑血流改善是功能性血管反应；两者均在动物模型中观察到，但它们对人类VD认知结局的因果贡献仍有待直接检验。
5.2.3. 缺血性卒中
缺血性卒中是全球导致死亡和残疾的主要原因之一，由脑血管闭塞引起。卒中后康复运动对于促进功能恢复至关重要。研究表明，卒中后大鼠进行1周中等或高强度跑步训练可显著增加缺血区VEGF、其受体VEGFR2和BDNF的表达。跑台运动也通过上调VEGF和层粘连蛋白增加微血管密度，从而促进神经功能恢复。潜在分子机制涉及多条通路的协调串扰。运动增强HIF-1α表达，促进下游促血管生成基因的转录以驱动血管生成。同时，运动激活BDNF/TrkB/CREB信号级联，可能协同促进血管生成和神经发生——这是一种与血管生成可能偶联的不同细胞过程。因此，虽然血管生成和神经发生可以并行发生并共享上游信号（如VEGF、BDNF），但它们代表不同的生物学终点。此外，运动增加膜型1基质金属蛋白酶（MT1-MMP）的表达，这是细胞外基质重塑的关键酶，为新血管创造许可性微环境。这些多靶点效应共同驱动缺血半暗带中的血管生成和功能重塑。血管生成本身的证据来自微血管密度增加和VEGF/层粘连蛋白上调等测量，而神经功能恢复是下游功能结局，其由血管生成介导仍需进一步验证。此外，虽然卒中后血管生成可能支持组织修复，但新生血管的质量和成熟度是功能恢复的关键决定因素；不成熟的脉管系统可能与出血性转化或水肿加重相关。
6. 运动对心脏血管生成的影响
6.1. 运动对心脏血管生成的影响及其机制
心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，对全球健康构成严重威胁。运动通过整合的适应程序赋予心脏保护，其中心肌血管网络的适应性重塑是关键组成部分。除血管生成外，运动已被充分确立可引发内皮功能、自主神经调节、线粒体生物发生和重塑以及血流动力学负荷模式的改善；此处承认这一更广泛的适应背景，但本部分聚焦于血管生成成分。在健康运动训练的心脏中，与病理性心肌肥厚特征的毛细血管稀疏不同，运动诱导的生理性心肌肥厚通常伴有毛细血管密度成比例甚至更大的增加，确保增大心肌细胞的充足血液供应。运动增强冠状动脉血管舒张，改善心肌灌注，并通过促进新血管形成和侧支循环扩展毛细血管网络。因此，血管生成是健康心脏中更广泛生理重塑反应的重要特征之一。
在生理性、运动训练的健康模型中，研究表明不同运动模式通过不同但互补的分子途径汇聚于促进心脏血管生成。一项研究表明，8周负重攀爬抗阻训练上调小鼠心脏中VEGF和鸢尾素表达并促进血管生成，提示多因素机制。在游泳训练模型中，8周运动通过激活Tescalcin（TESC）介导的C-SRC/胰岛素样生长因子1受体β（IGF1Rβ）/PI3K/Akt/VEGF-A信号通路促进适应性重塑过程中的心肌血管生成。长期有氧运动也非常有效。在大鼠8周跑台训练后，心脏中多种血管生成相关因子的表达——包括eNOS、VEGF、胎肝激酶-1（Flk-1）、HIF-1α、PGC-1α和Ang-1——被上调，共同诱导心肌血管生成并改善功能。另一项12周跑台训练研究证实，运动显著增加心肌中HIF-1α、PGC-1α、VEGF和内皮祖细胞标志物CD34+的蛋白水平，协同促进血管生成作为其中组成部分的综合心脏适应。
6.2. 运动对心脏病中血管生成的影响及其机制
以下描述的证据涉及病理性心脏环境，这与第6.1节中健康训练心脏的生理性血管生成有重要区别。在糖尿病心肌病和心肌梗死（MI）中，血管生成反应发生在代谢应激、缺血或组织重塑的背景下，其机制和治疗意义可能与健康模型不完全等同。
6.2.1. 糖尿病性心脏病
在病理状态下，糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，与心血管并发症风险显著增加相关。运动可以改善糖尿病状态下受损的心脏血管生成。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠中，仅5天跑台运动就逆转了糖尿病诱导的心脏VEGF表达下调并促进血管内皮扩张。在2型糖尿病模型中，8周运动训练显著上调心肌组织中VEGF-A、其受体VEGFR2以及下游ERK1/2和Akt信号分子的表达，从而激活促血管生成通路。此外，6周自愿转轮运动增加了1型糖尿病大鼠心脏中VEGF-A和基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）的表达，这可能通过互补途径促进血管生成。进一步研究表明，8周跑台运动增加2型糖尿病大鼠心脏中促血管生成因子VEGF和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的水平，同时降低抗血管生成因子转化生长因子-β（TGF-β）及其抑制剂TIMP-2的表达，从而改善血管生成并减轻心脏纤维化。这些发现主要来自链脲佐菌素诱导的1型和2型糖尿病大鼠模型，证明运动可以恢复或增强糖尿病心脏中的血管生成信号；是否等效转化为人类糖尿病心肌病仍有待确立。
微小RNA（miRNAs）是血管生成的关键调控因子，运动部分通过调节特定miRNA发挥治疗作用。例如，6周跑台训练下调2型糖尿病大鼠心脏中miR-34a表达，同时上调SIRT1和HIF-1α蛋白水平，促进血管生成。同样，6周训练上调糖尿病大鼠心脏中miR-126和RAF蛋白表达，同时下调靶蛋白SPRED-1，协同增强促血管生成反应。其他研究表明，6周运动提高糖尿病大鼠心脏中miR-132水平，进一步促进血管生成。因此，此处描述的miRNA介导的血管生成调控代表了临床前糖尿病心脏模型中一个合理的机制层面，与健康训练心脏中观察到的生理适应互补但不同。
6.2.2. 心肌梗死（MI）
心肌梗死导致持续缺血和缺氧，促进血管生成是心脏修复的关键。在MI背景下——一种与生理训练不同的主动修复环境——持续4至8周的高强度间歇训练和中强度持续训练均可在临床前模型中促进梗死后血管生成，并可能对心脏修复产生积极影响。MI后仅3天，有氧运动上调MI小鼠心肌中VEGF及其受体Flt-1和Flk-1在mRNA和蛋白水平的表达，增加微血管密度并减小梗死面积。一项4周有氧运动干预显著上调心脏成纤维细胞生长因子21（FGF21）表达，通过激活PI3K/Akt/VEGF信号通路在小鼠中促进血管生成。四周抗阻训练、有氧训练或联合训练通过增强骨髓来源内皮祖细胞（EPC）功能和激活神经调节蛋白-1（NRG-1）通路促进MI小鼠心肌血管生成并减小梗死面积。研究还发现，有氧和抗阻运动均刺激心脏和骨骼肌分泌卵泡抑素样蛋白1（FSTL1），通过DIP2A–Smad2/3信号通路促进大鼠MI后心脏血管生成和修复。MiRNAs也通过靶向VEGF、PI3K、eNOS及相关通路充当MI后血管生成的重要调控因子。在MI大鼠中，4周跑台训练增加心脏中HIF-1α和miR-126表达，同时降低其靶基因PIK3R2和SPRED1的表达，通过激活PI3K/Akt/eNOS和MAPK通路促进血管生成。另一项研究发现，有氧和抗阻联合训练通过抑制miR-15a和miR-146a并上调VEGF/PI3K/eNOS信号通路改善大鼠MI后心脏血管生成和功能。在MI中，血管生成反应发生在缺血、梗死和组织重塑的背景下，观察到的益处反映多条通路的整合而非单独血管生成。因此，虽然运动诱导的血管生成是这些疾病模型中一致的发现，但不应将其视为人类运动益处的单一核心或因果介质；血管生成、内皮功能、自主神经调节、线粒体重塑和血流动力学适应的相对贡献仍有待在设计良好的临床研究中加以梳理。此外，尽管MI后运动诱导的血管生成通常是修复性的，但生产性血运重建与不成熟、渗漏微血管形成之间的平衡仍是临床转化的关键考虑因素。
7. 运动对脂肪组织血管生成的影响及其机制
肥胖是一个重大的公共卫生挑战。近几十年来超重和肥胖患病率不断上升，造成了巨大的医疗和社会经济负担。在肥胖和衰老发展过程中，脂肪组织常发生功能恶化，伴随血管密度降低和血管生成受损，这种状态被称为“血管稀疏”。体育锻炼，包括抗阻和耐力训练，是预防和管理肥胖及其代谢并发症的高效干预措施，对脂肪组织形态和功能发挥多种有益影响。
运动改善脂肪组织健康的关键机制之一是促进血管生成。这增强组织灌注，减轻缺氧，并提高代谢活性。人体研究发现，肥胖成年人定期进行中等强度运动（每周至少四次）可上调脂肪组织中VEGF-A和血小板内皮细胞粘附分子-1（CD31）的表达，导致毛细血管数量和密度显著增加。动物实验提供了进一步的机制见解。一项研究表明，为期7周的运动干预改善了高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织血管稀疏，这一过程与运动诱导的小鼠双微体2同源物（MDM2）激活及随后抑制叉头盒蛋白O1/3a（FoxO1/3a）表达有关。另一项研究表明，8周跑台训练增加了肥胖小鼠脂肪组织中VEGF-A表达，促进血管生成并降低乳酸水平，表明运动有效缓解脂肪组织缺氧。
然而，这些血管生成反应的程度和性质受脂肪库、疾病阶段和炎症背景的影响。脂肪组织具有异质性，运动诱导的血管生成反应可能具有脂肪库特异性。皮下白色脂肪组织（sWAT）和内脏白色脂肪组织（vWAT）的基线血管生成能力不同——皮下脂肪比内脏脂肪具有更大的毛细血管扩张能力，尽管这种能力在病态肥胖中下降——而棕色脂肪组织（BAT）响应产热信号表现出独特的VEGF驱动的血管扩张。因此，运动诱导的血管生成机制和代谢后果可能因脂肪库而异，一个脂肪库中的发现不应直接外推到另一个。
此外，脂肪组织血管生成具有背景依赖性。在健康脂肪扩张过程中，血管生成与脂肪生成协调，支持组织生长并维持灌注；相反，在已确立的肥胖中，血管化不足导致毛细血管稀疏和病理性血管重塑——包括内皮功能障碍、纤维化和有缺陷的血管成熟——损害脂肪功能。因此，脂肪组织血管生成对组织功能可能产生有益或有害的后果，具体取决于背景和肥胖状态。运动似乎在恢复或增强健康、组织良好的脂肪脉管系统时最有益，而非在所有情况下促进血管生成。缺氧-血管生成轴也与炎症密切相关：在肥胖脂肪组织中，缺氧稳定HIF-1α，后者上调促血管生成因子（如VEGF）和促炎脂肪因子（如IL-6、TNF-α、MCP-1），因此运动改善灌注和毛细血管密度可能缓解缺氧，并继发地抑制缺氧驱动的炎症——尽管直接证据表明血管生成本身介导这种抗炎效应仍然有限。
8. 局限性与批判性综合
尽管本综述强调了运动诱导血管生成的适应性、有益后果，但必须认识到血管生成并非总是有益的。新血管形成的健康影响关键取决于组织背景、疾病状态、血管成熟度、炎症微环境、癌症生物学和代谢状态——这些变量决定了血管反应是支持修复还是促进病理。这一细微差别与前述观察特别相关，即过度或异常血管生成是肿瘤生长和糖尿病视网膜病变的基础。在恶性肿瘤中，运动诱导的VEGF和其他促血管生成因子上调原则上可能支持病理性新生血管形成并为转移扩散提供途径，尽管中等强度的自愿运动可能反而改善肿瘤灌注并减少缺氧，从而有利于血管正常化而非不受控制的血管生长。同样，增殖性糖尿病视网膜病变由高血糖和缺血诱导的视网膜新生血管驱动，这些血管结构有缺陷且临床上有害——与骨骼肌或心脏中观察到的受控血管生成根本不同。因此，一个关键概念是血管数量不一定等于血管质量：新形成的毛细血管必须获得周细胞覆盖、基底膜和完整的内皮连接才能变得稳定且具有屏障能力。当内皮出芽超过这一成熟过程时，由此产生的不成熟、渗漏的脉管系统可能加重水肿和炎症，而非改善灌注。背景在脂肪组织中也至关重要，健康扩张中的适应性血管生成在已确立的肥胖中可能变为适应不良，延续功能障碍的炎症微环境。因此，运动诱导的血管生成不应被视为明确有益的过程，未来研究不仅应评估血管形成的程度，还应评估血管结构、灌注、通透性和壁细胞覆盖在不同疾病背景下的情况。
除这种背景依赖性外，本综述还需考虑几个额外局限。第一，血管生成通过一系列捕捉不同生物学现象的内皮指标来操作化。VEGF、HIF-1α、BDNF或eNOS等促血管生成因子表达的变化反映分子信号活性，而毛细血管密度增加、结构性血管重塑和功能性新血管形成代表不同的解剖和生理读数。这些指标经常互换使用，但它们不具有相同的证据权重。特别是，组织灌注、内皮功能、代谢、炎症或训练适应的变化可能与血管生成同时发生，但并非由其引起。第二，研究之间存在相当大的异质性，涉及运动方式、强度、持续时间、物种、年龄、疾病状态、采样组织和用于指示血管生成的具体结局。这种多样性限制了不同组织和实验系统之间发现的直接比较或概括程度。第三，证据基础主要是临床前的。许多机制见解——尤其是脑和骨——来自动物和细胞研究，来自人类运动干预的因果证据相对有限。因此，这些发现转化到人类生理学和疾病的程度仍不确定。最后，血管生成在临床结局中的因果作用尚未牢固确立。大多数研究证明关联或支持合理机制，但很少有研究提供正式的中介证据表明血管生成本身驱动观察到的健康益处。因此，本综述讨论的临床意义应解释为在设计良好的人体研究中待检验的假设。尽管存在这些局限，但跨多个组织和模型系统的证据趋同支持更广泛的结论，即运动引发具有潜在转化相关性的组织特异性血管生成反应。
9. 结论与展望
本综述总结了运动在关键器官中促进血管生成的组织特异性效应及其潜在分子机制。越来越多的证据表明，规律运动作为有效的生理刺激，通过整合机械应力、代谢转变、低氧应激和炎症调节信号，精确启动和调节血管生成程序。至关重要的是，这些效应表现出显著的组织特异性。在骨骼肌中，运动主要通过上调VEGF、激活HIF-1α/PGC-1α通路和调节Ang-1/Ang-2比率来诱导毛细血管增殖，这与满足增加的代谢需求和对抗肌少症及外周动脉疾病等病理血管衰退相关。在骨骼系统中，运动通过HIF-1α/VEGF和FGF-2信号轴将血管生成与成骨偶联，这可能有助于维持骨矿物质密度、促进骨折愈合和减轻骨质疏松症。在大脑中，运动诱导的血管生成与神经可塑性紧密偶联。BDNF、VEGF和乳酸–HCAR1信号通路的协调作用增加海马和皮层等区域的毛细血管密度和脑血流，为支持运动的认知益处、延缓阿尔茨海默病和血管性痴呆进展以及促进卒中后恢复提供血管基础。在心脏中，运动通过激活PI3K/Akt/VEGF等通路并上调鸢尾素和FSTL1等因子促进心肌血管生成和冠状动脉侧支循环，这与增强心脏功能、改善缺血和支持梗死后重塑相关。在脂肪组织中，运动通过上调VEGF-A和改善缺氧微环境来对抗肥胖相关的“血管稀疏”，从而增加毛细血管密度并可能促进代谢健康。需要强调的是，本综述中的大多数证据属于机制性和临床前性质；对于若干组织，直接证据表明血管
