《Biomolecules》：Circulating Bubbles in Decompression Sickness: Pathophysiology and Experimental Models
减压病（DCS）是一种因潜水、高空暴露或航空航天作业期间环境压力快速降低所导致的严重疾病，血管腔表面活性疏水点（AHS）上的循环气泡可在减压诱导的过饱和状态下生长、脱离并进入循环。气泡的后续行为受血流、血管几何形态及凝血过程的影响，并可能导致血栓形成和微血管淤滞。DCS 的发病机制涉及三个相互关联的界面：血液-气泡界面激活凝血和补体系统；气泡-内皮界面引起机械性损伤、内皮功能障碍、氧化应激和细胞死亡；内皮-免疫界面促进中性粒细胞募集和中性粒细胞胞外陷阱网形成（NETosis），驱动无菌性炎症和微血栓形成。实验方法可再现这一致病序列的不同阶段，并可根据气泡来源进行大致区分。整体动物减压模型和全血减压系统包含压力降低或气体过饱和环节，因此可在实验系统内产生气泡。许多内皮细胞模型、血管模型和微流控平台则使用预先存在的或外部生成的气泡，并将其直接引入实验系统中。这些直接引入气泡的模型不能重现减压诱导的气泡生成过程；然而，它们能够精确控制气泡大小、流动、血管几何形态及细胞相互作用，因此对于剖析减压生成的气泡与直接引入的血管内气泡所共有的形成后过程——包括气泡运输、血管滞留、内皮损伤、血栓形成和炎症——具有重要价值。认识到这一气泡来源的差异对于界定各实验模型的转化相关性和局限性至关重要。
**1. 引言**
减压病（DCS）是一种由环境压力快速降低引发的可能危及生命的疾病，见于潜水、高空或航空航天作业中。主流观点认为，DCS 源于惰性气体（主要为氮气）在体液和组织中的过饱和，导致血管内和血管外气泡的形成。尽管及时进行再加压和氧疗是治疗 DCS 的有效手段，但其临床表现差异很大，轻则关节疼痛和皮疹，重则严重神经功能缺损、心肺功能损害和休克。理解循环气泡如何从一种物理现象演变为复杂系统性病理的触发因素，仍是潜水和高气压医学领域的核心挑战。
过去数十年的研究已证实，循环气泡可触发包括炎症、凝血、补体激活和内皮功能障碍在内的继发性反应。在血液-气泡界面，血浆蛋白迅速吸附到气泡表面形成"蛋白冠"，激活血小板和白细胞，这些活化细胞又释放促炎和促血栓形成介质。同时，在气泡-血管壁界面，循环气泡与内皮的直接接触施加机械应力和形变，导致糖萼破坏、内皮活化以及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和 E-选择素等黏附分子上调，进而促进白细胞黏附、跨内皮迁移和血管完整性丧失。这些双重界面事件共同放大无菌性炎症、微血管血栓形成和内皮功能障碍。因此，阐释 DCS 需要超越气泡形成的物理动力学，深入剖析气泡、血液与血管内皮之间的分子和细胞相互作用。
为系统研究这些复杂机制并开发改进的预防或治疗策略，已建立了一系列实验模型，涵盖整体动物减压模型、离体组织、内皮细胞培养、全血系统和微流控血管平台。重要的是，这些模型再现的是 DCS 发病机制的不同阶段，不应被视为等同模型。在 DCS 中，血管内和血管外气泡主要来源于在环境压力降低期间或之后变得过饱和的溶解惰性气体。相比之下，血管内气体栓塞也可由其他机制引起，包括侵入性医疗操作中气体的直接引入，这些状况尽管在若干下游血管后果上与 DCS 有共同之处，但在气泡来源上与 DCS 存在根本性差异。
据此，实验模型可根据气泡来源从概念上分为两大类。减压生成气泡模型包含环境压力降低或溶解气体过饱和环节，使气泡可在实验系统内形成，能够用于研究气泡成核、生长和减压易感性。与之相反，直接引入气泡模型采用预先存在或外部生成的气泡，将其直接引入血液、血管组织、内皮培养物或微流控通道中。这些模型主要研究气泡进入实验性血管或细胞环境后的行为和生物学反应。使用直接引入气泡的模型对 DCS 研究仍具有高度相关性，因为一旦气体气泡出现在循环中，减压生成的气泡和直接引入的气泡共享许多下游生物物理和生物学过程。因此，本综述并非将所有实验平台视为 DCS 的完整模型，而是根据气泡是通过实验系统内的减压产生还是从外部直接引入来区分模型。
**2. 循环微气泡的生成**
**2.1. 气体核的成核与稳定**
均质成核在纯液体中无预先存在界面的情况下需要极大的拉伸压力，因此不太可能解释生理性减压气泡的形成。相反，DCS 气泡的形成通常被认为依赖于预先存在的气体核和异质成核。经典研究提出疏水裂隙可捕获和稳定气体核，随后数学模型显示了裂隙几何形态如何在压力变化过程中支持核的持久存在。后续实验观察表明，减压气泡也可在没有传统宏观裂隙的疏水表面上产生，这促成了血管腔表面活性疏水点（AHS）概念的提出。AHS 由二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）——肺表面活性物质的主要成分——组成，该物质从肺部泄漏进入血流并沉积在血管腔表面。原子力显微镜已直接观察到疏水固液界面上的纳米级气体域，为持久性界面气体核的存在提供了物理支持。尽管经典扩散理论预测极小的自由气泡会迅速溶解，但由于表面附着、接触线钉扎、局部气体条件和界面效应，界面纳米气泡可表现出显著更高的稳定性。这些观察结果为将稳定的表面相关气体核视为减压气泡的潜在前体提供了物理化学基础。
除疏水界面外，若干其他机制也被提出用于促进或稳定气体核。组织弹性产生自由能阱，使半径小于 0.8 μm 或大于 6 μm 的气泡处于亚稳态，解释了组织内气泡的持久性。Yount 的可变渗透性模型提出一种弹性表面活性物质膜，在高压下变得气体不可渗透，从而阻止核的塌陷。肌肉收缩或关节运动期间固体表面的快速分离所产生的摩擦成核可产生瞬时负压并形成新核，这解释了体力活动后 DCS 风险增加的原因。高压氧预处理可压碎不稳定核并显著减少减压后气泡形成，为气体核的存在提供了关键证据。在体内，气体核维持在生成和消除平衡的动态平衡中，AHS 数量和活性的个体间差异解释了减压敏感性和气泡负荷的广泛变异。
**2.2. 气体核的生长与脱离**
一旦环境压力下降且组织处于气体过饱和状态，稳定的气体核进入生长阶段。第一步是启动。对于 AHS 上的纳米气泡，激活至约 0.1 mm 可见尺寸是一个缓慢且随机的过程，在减压后约 45 min 达到峰值并持续超过一小时。这一时间过程与 DCS 临床表现典型的减压后早期发作大致一致。超过临界尺寸后，核进入快速生长期。然而，由于根据广义 Young-Laplace 方程，半径在 0.8 μm 至 6.0 μm 之间的气泡在力学上是不稳定的，核必须生长超出此范围才能存活。经典 Epstein-Plesset 方程预测半径增长与时间的平方根成正比，但在流动血液中，边界层变薄可导致线性直径增长。较高的过饱和度促进气泡激活和生长。表面活性磷脂（如 DPPC）可能修饰疏水血管表面的气体核行为，尽管循环 DPPC 浓度不能可靠预测随后的减压气泡形成。来自同一或相邻 AHS 的多个气泡竞争溶解气体，减缓个体生长，而聚并则可导致体积突然跃增。
当驱动力超过保持力时发生脱离。主要驱动力为浮力和血流剪切应力；主要保持力为锚定位点的毛细黏附力。机械扰动（如敲击或脉动流）主要影响脱离的时间而非气泡脱离的临界尺寸。这解释了为什么潜水后体力活动增加 DCS 风险：它导致许多尚在生长的小气泡提前释放，这些气泡随后可作为更大气泡的成核位点或直接阻塞微血管。
**2.3. 循环气泡在血管系统中的行为**
一旦脱离，循环气泡随血流运输，其后续行为受血管几何形态、黏性应力、界面力、惯性和浮力的共同支配。全血是一种剪切稀化的非牛顿悬浮液，其表观黏度取决于剪切率、红细胞比容、血浆黏度、红细胞变形性和红细胞聚集。这些流变学特性影响作用于气泡的阻力、局部速度梯度、气泡滞留时间以及传递至血管壁的剪切应力。黏性力与界面力的相对重要性通常用毛細管数（Ca）表示，Ca = μU/σ，其中 μ 为特征液体黏度，U 为特征速度，σ 为气液界面张力。因此，血液黏度、流速或界面张力的变化可使气泡行为在表面张力主导的状态和更易变形的黏性力主导的状态之间转换。
在较大血管（如腔静脉和主动脉）中，气泡运动额外受惯性和浮力的影响。在倾斜或垂直方向的血管中，浮力可促进气泡向上壁迁移并优先进入上部分支，而当分支几何形态位于水平面时其影响则显著降低。搏动性动脉血流可将气泡从球形变形为伸长形，而在分叉处的分裂或优先分支进入取决于气泡相对于血管管径的尺寸、流动强度、毛細管数、Reynolds 数和分叉几何形态。在生理血管网络中，弯曲和分叉进一步产生二次流、回流区以及空间异质性的壁面剪切应力。因此，即使是在相对较大的血管中，黏度和界面张力也通过改变水动力学变形与毛细管阻力之间的平衡来影响气泡运输。
界面特性尤为重要，因为气体-血液边界是一个动态的生物界面，而非清洁的气水界面。界面张力贡献于气泡内的 Laplace 压力，因此影响气泡形状、变形、生长或溶解以及界面抵抗破裂的能力。血浆蛋白和脂质迅速吸附到气体表面，改变界面的物理化学性质，形成血管内气泡的生物学包被或"蛋白冠"。吸附的表面活性分子可改变界面张力，而其浓度的空间变化可能产生 Marangoni 应力，修饰界面流动性和周围流场。在近乎阻塞血管的气泡计算模型中，可溶性表面活性物质改变气泡运动以及沿血管壁的剪切应力分布。实验上，用表面活性物质修饰气体-血液界面也可减少栓塞气泡对内皮的黏附并减轻内皮损伤。因此，血浆组成和界面化学可能通过物理和生物学两种机制影响血管气泡行为。
这些效应在微血管中尤为重要，因为几何约束与血液流变学和界面张力强烈相互作用。相对于血管管腔较小的气泡可在随周围血液移动时发生变形，而约束增加则促进轴向伸长。在近乎阻塞的状态下，血液的非牛顿特性以及红细胞比容依赖的表观黏度变化影响气泡-壁面分离、局部剪切应力和气泡通过特征。计算研究进一步表明，增加红细胞比容可放大小动脉中气泡相关的水动力学应力，尽管这种效应在较小的小动脉中显著减弱，表明流变学改变的后果是血管尺寸依赖性的。在经典微通道两相流中，占据通道截面大部分并与壁面由薄液膜隔开的伸长形气泡通常被称为 Taylor 气泡或气栓。这些受限气泡的运动取决于气泡与血管的尺寸比、表观黏度、界面张力、毛細管数和通道几何形态。
**3. 气泡诱导损伤的病理生理学**
**3.1. 气泡-血液界面**
血管或微通道中的气泡运动可显著扰动局部血流动力学。移动的气泡可产生局部剪切应力、压力、流动分离和回流的显著时空扰动。气泡还可扰乱红细胞的正常分布，导致分支微血管网络内上游积聚、下游稀薄化以及异质性红细胞比容分布。气泡的形成和溶解可能进一步改变局部血液微环境中的气体浓度和酸碱条件。在涉及血管内气泡的病理状态（如 DCS）中，血液中已检测到氧化应激标志物升高，包括活性氧簇（ROS）增加 126% 和脂质过氧化增加 23%，表明血管内气泡形成与血液氧化应激之间存在关联。
除这些物理和化学效应外，血管内气泡还可通过与血小板、凝血成分和血管内皮的直接相互作用促进血栓形成。直接的气泡-血液接触促进血小板黏附到气液界面和血小板-血小板结合，而气泡暴露可增强凝血酶生成。实验性减压研究进一步支持血小板参与：气泡诱导的血小板聚集与大鼠 DCS 严重程度相关，经典实验证明减压期间存在血小板消耗和微血栓形成。近期的离体和在体研究表明，血管内气体暴露可同时激活止血和炎症通路。同时，气泡黏附和长时间的气泡-内皮接触可损伤内皮表面，而减压相关的气泡脱离、气泡诱导的力学传导和异常剪切应力可进一步损害内皮完整性。这些变化有利于局部血小板黏附和凝血。活化的血小板反过来提供富含磷脂酰丝氨酸的促凝表面，支持凝血酶生成和纤维蛋白形成，而凝血酶进一步促进血小板活化和血小板-纤维蛋白血栓的稳定。气泡相关血栓的组成很可能受局部血流动力学环境的强烈影响。
一个平行的病理级联反应是补体激活。使用人全血和体内气体栓塞模型的实验研究表明，血液-气泡暴露后存在显著的 C3 活化，以及补体活化产物和下游炎症及止血反应的生成。旁路途径放大环路可在血液接触界面进一步传播 C3 活化。C5a 和其他补体衍生的炎症信号促进白细胞募集并参与全身性炎症损伤。
**3.2. 气泡诱导的内皮损伤**
内皮损伤始于直接的物理作用力。当气泡从血管壁上的活性疏水点脱离时，脱离力可撕裂下层内皮细胞膜，导致局灶性内皮剥脱和内膜下弹性膜暴露，这是初始的物理事件。此过程伴随着由吸附到气泡表面的血浆蛋白介导的、与内皮糖萼相互作用的气泡-内皮黏附。当气泡通过微循环移动时，它们产生极端的时空剪切应力梯度，包括孤立波样应力分布和快速的符号反转，使内皮细胞承受交替的压缩和拉伸。这种力学冲击在小动脉中最为严重，可直接导致膜疲劳和机械损伤。气泡破裂还产生超声速微射流和冲击波，对邻近内皮细胞施加瞬时高幅作用力，导致膜穿孔和细胞损伤。
这些力学刺激通过力学传导通路转化为细胞内生化信号。气泡接触首先激活内皮膜上的力学感受器，例如通过气液界面与糖萼中硫酸乙酰肝素之间的相互作用，后者牵拉跨膜蛋白 syndecan 并通过肌动蛋白细胞骨架激活 TRPV 通道，介导细胞外钙内流作为初始信号事件。钙内流进一步激活多条下游通路，包括涉及蛋白激酶 Cα（PKCα）的非钙依赖性通路，导致线粒体膜电位丧失和线粒体功能障碍，以及 Rho 激酶（ROCK）的活化和翻转酶的抑制，导致磷脂酰丝氨酸外化和细胞骨架重排，从而诱导内皮微粒（EMP）释放。
随后的内皮功能障碍有若干相互关联的表现。气泡直接破坏紧密连接蛋白如 ZO-1 和黏附连接，导致跨内皮电阻降低和血管通透性增加；在肺部，这表现为湿干比增加和组织水肿。气泡暴露还快速上调内皮 P-选择素。核因子 κB（NF-κB）的激活进一步增加 ICAM-1、VCAM-1 和 E-选择素的表达，从而促进白细胞（尤其是中性粒细胞）的滚动、黏附和跨内皮迁移。血管外中性粒细胞释放富含瓜氨酸化组蛋白 H3（Cit-H3）和髓过氧化物酶（MPO）的中性粒细胞胞外陷阱网（NETs），而血管内纤维蛋白网络捕获活化的血小板和红细胞。这些过程共同放大血栓炎症性微血管阻塞。氧化应激进一步参与内皮功能障碍。气泡接触增加线粒体超氧化物生成，后者与一氧化氮反应形成过氧亚硝酸盐，从而降低 NO 生物利用度。同时，血管收缩剂如内皮素-1 的生成增加参与血管运动功能障碍。过度的机械和氧化应激最终可诱导内皮细胞凋亡和焦亡。硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）/NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）/消皮素 D（GSDMD）通路已被提出作为连接氧化应激与内皮焦亡的潜在机制。气泡破裂产生的冲击波也可能激活 NLRP3 炎症小体并促进焦亡性损伤。自噬似乎具有双向作用：适度激活具有保护性，而过度激活则促进凋亡。
这些微粒不仅是内皮损伤的标志物，也是关键的致病介质。近期的研究扩展了这一概念，显示潜水或减压后炎症性细胞外囊泡和微粒持续升高，伴随中性粒细胞活化和神经血管炎症反应。在小鼠 DCS 模型中，减压相关微粒可参与持续性神经炎症和功能障碍，近期证据表明内皮 CD36 是微粒诱导的血管和神经炎症损伤的介质之一。特别是，气泡诱导的内皮微粒可被健康内皮细胞摄取，传递损伤信号，降低细胞活力，增加凋亡，加剧炎症并破坏屏障功能。内皮活化和微粒还触发血小板-中性粒细胞聚集体形成和中性粒细胞活化，这对组织损伤至关重要。活化的中性粒细胞释放活性氧簇、蛋白酶和中性粒细胞胞外陷阱网，通过 P-选择素/PSGL-1/NOX2/PAD4 轴调控的过程直接损伤内皮。与气泡诱导的血小板活化、补体级联反应和凝血过程一起，这些内皮衍生因子放大血管渗漏、微血栓形成，最终导致 DCS 特征性的组织损伤。
**4. 减压生成气泡与直接引入气泡的实验模型**
**4.1. 体内动物模型**
DCS 的动物模型不仅在物种间存在差异，还因所用的压力曲线、减压速率和结果指标而异；因此，表型标签应被解释为方案依赖性的实验特征，而非某一物种固定或互斥的属性。临床上，脊髓 DCS 指主要表现为脊髓受累的神经性 DCS，包括运动无力或瘫痪、感觉或本体感觉缺失以及自主神经功能障碍。实验上，脊髓 DCS 表型通过后肢无力或瘫痪、Tarlov 评分降低、脊髓诱发电位异常和/或脊髓损伤的组织病理学证据来识别。啮齿类动物（尤其是 Sprague-Dawley 大鼠）因成本低、分子工具完善且适合较大实验队列而广泛用于 DCS 研究。在常用减压方案下，大鼠可靠地重现循环气泡形成以及内皮、心肺、炎症和肌肉骨骼损伤。大鼠因此特别适用于气泡负荷、内皮功能障碍、氧化应激、炎症和组织损伤的机制研究。新西兰白兔提供了一个中等体型模型，兼具相对便利的操作和足够体型以便重复采血和生理评估。代表性减压模型可重复产生后肢运动障碍、Tarlov 评分降低和脊髓组织病理学损伤，因此特别适用于脊髓 DCS 研究。巴马小型猪是宝贵的大型动物模型，因其心血管、呼吸、皮肤和脊髓特征比小型实验动物更接近于人类。重要的是，猪 DCS 模型可在同一动物中重现脊髓神经损伤以及大量静脉气泡负荷、皮肤病变、肺部异常以及血液学和凝血变化。
**4.2. 体外和离体模型**
体外和离体模型比整体动物系统提供更强的实验控制，但其与 DCS 的相关性关键取决于它们是否再现气泡形成本身。仅有限数量的平台直接包含减压或环境压力降低。例如，全血减压系统将血液暴露于受控的压力降低中，因此可用于研究减压诱导的气泡成核和生长。这些系统与 DCS 气泡的物理生成特别相关，尽管它们不重现组织惰性气体动力学、完整血管几何形态或全身生理反应。
相比之下，许多内皮细胞、离体血管和微流控研究将预制的或机械生成的气泡引入实验系统中。这些平台应被视为使用直接引入气泡的模型，而非减压诱导气泡生成的模型。然而，它们确实再现了减压生成的气泡进入循环后同样发生的重要物理和生物学过程，因此为气泡运输、变形、血管滞留或阻塞、红细胞再分布、血栓形成和气泡-血管相互作用提供了有价值的机制信息。基于细胞的模型代表最易获得和广泛使用的体外平台。大鼠肺微血管内皮细胞（PMVECs）、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人肺微血管内皮细胞（HPMECs）因其与 DCS 中肺和全身血管损伤的相关性而常用。静态共孵育系统中，气泡直径、气体体积和暴露时间可控，可定量检测细胞内 Ca
2+ 信号、EMP 释放、自噬和细胞活力等结果。
离体血管环实验是评估血管运动功能的成熟方法。从大鼠分离的肺动脉或主动脉环安装在组织浴槽中，可评估乙酰胆碱引起的内皮依赖性舒张和硝普钠引起的内皮非依赖性舒张。本实验室开发的血管段灌注系统进一步实现了血管内气泡的可控输送和气泡诱导内皮功能障碍的定量评估。这些模型保留了完整的血管壁（包括内皮、平滑肌和外膜），因此可评估收缩和舒张两种反应。人全血减压模型涉及将新鲜抗凝全血暴露于受控真空或减压条件下，可直接观察气泡成核和生长以及随后的血相变化，对于研究供体依赖性血液特性如何影响减压诱导的气泡形成及随后的气泡-血液相互作用尤为有用。
微流控循环模型是近年来快速发展的强大体外平台。这些装置通常由直径约 20 μm 至数百微米的微通道组成，内衬人内皮细胞并在受控流动条件下灌注培养基、血液类似物或血液。高速显微镜可实时追踪单个微气泡，包括直径约 20 μm 的气泡。微流控平台已用于研究气泡在分叉处的变形和分裂，并利用 Euler 数、Weber 数和毛細管数等无量纲参数评估气泡停滞的可能性。这些平台中的生理保真度不仅需要控制通道尺寸和流速，还需要控制灌注液体的特性。此外，此类平台可量化气泡-内皮界面处血细胞（包括红细胞和血小板）的黏附和聚集，并可通过集成电极实时测量跨内皮电阻（TEER）来评估血管屏障功能。
**5. DCS 的临床诊断及实验模型的转化作用**
**5.1. DCS 的当前临床诊断**
目前，DCS 主要仍是一种基于相关减压暴露与随后出现的相应症状和体征之间关系的临床诊断。因此，诊断评估始于详细的潜水或高空暴露史，包括深度或压力、持续时间、上升曲线、遗漏减压、重复暴露、症状潜伏期和症状演变，随后进行重点体格检查和神经系统检查。这种方法的主要优势在于可立即获得信息，无需等待辅助检查即可作出治疗决策，这在严重神经性或心肺性 DCS 中尤为重要。其主要局限性在于 DCS 的许多表现（包括肌肉骨骼疼痛、头晕、感觉异常、疲劳和神经症状）并非疾病特异性，可能与气压伤、浸入性肺水肿、肌肉骨骼损伤、前庭疾病或不相关的神经系统疾病重叠。因此，目前没有单一症状、实验室检查或影像学发现可作为 DCS 的确诊参考标准。辅助检查可提供支持性信息或帮助排除其他诊断，但结果必须在临床背景下解读。多普勒超声和二维超声心动图可检测并半定量分级减压后静脉气体栓子（VGE），提供一种无创、可重复的减压应激测量方法。然而，循环气泡不等同于临床 DCS：大量 VGE 负荷可出现在无症状个体中，而临床重要的 DCS 可在低或未检测到的 VGE 负荷下发生。
一个互补的研究方向是开发反映减压后血管和炎症反应的循环生物标志物。候选信号包括循环微粒或细胞外囊泡、内皮微粒、中性粒细胞活化以及内皮、氧化和炎症损伤标志物。然而，主要挑战在于区分病理性 DCS 与无并发症减压后同样发生的生理反应。例如，即使无临床诊断的 DCS，潜水后也可出现微粒/细胞外囊泡生成和炎症活化，表明它们的存在本身对诊断不够特异。重要的是，一项比较临床诊断 DCS 潜水员与无症状潜水员的病例对照研究发现，DCS 患者中若干表型定义的循环微粒群和中性粒细胞髓过氧化物酶表达水平显著升高。然而，组间重叠和对采血时间的依赖性使这些标志物无法被视为独立的诊断测试。因此，目前的生物标志物证据支持进一步开发多标志物和时间分辨的诊断方法，但尚无任何循环生物标志物或标志物组合得到足够验证以取代临床诊断。
**5.2. 实验模型如何支持诊断开发**
实验模型可为诊断开发做出贡献，而本身并不构成诊断测试。其主要价值在于提供可控平台，使候选生物标志物或检测技术能够与已知的减压暴露、气泡负荷、组织损伤和疾病表型相关联。整体动物减压模型在发现和临床前验证阶段尤为有用，因为起始压力降低、随后的气泡形成、类临床的表现和全身生物学反应均发生在同一生物体内。兔和猪模型还允许重复采血、超声气泡分级、神经系统评估和组织病理学相关性，提供了测试候选标志物是否跟踪疾病表型而非单纯减压暴露的机会。体外和离体模型处理这一流程的不同阶段。全血减压系统重现压力降低和减压诱导的气泡形成，同时保留天然血细胞和血浆蛋白，可用于在受控条件下识别与减压和气泡生成直接相关的血相特征。内皮细胞和血管模型则可确定候选内皮标志物（如 EMP 释放或血管功能变化）是否因果性地源于气泡-内皮相互作用而非代表非特异性全身反应。微流控血管模型通过独立改变气泡大小、频率、流动、剪切应力、血管几何形态和血液组成，同时测量气泡停滞、血小板或纤维蛋白沉积、内皮通透性和细胞反应，提供额外的机制控制层次。
**6. 减压病的治疗管理**
疑似 DCS 的管理始于早期识别、给予最高可行吸入氧浓度、支持治疗以及迅速咨询潜水医学或高气压医学专家。在常压下呼吸 100% 氧气可将肺泡惰性气体分数降至接近零，从而降低动脉血中惰性气体张力，形成促进氮气或其他惰性气体从过饱和组织和气泡向血液扩散以进行肺部清除的浓度梯度。急性 DCS 患者通常应保持仰卧位，避免不必要的体力消耗，同时维持水合状态；当存在低血容量、脱水或血流动力学受损时，适宜使用等渗无葡萄糖静脉晶体液。连续的神经系统评估很重要，因为表现可能在就诊后演变。严重的神经、前庭或心肺表现、进展性症状或血流动力学不稳定需紧急转运进行再加压，而经与经验丰富的潜水医学医师会诊后，可对选定的轻度和改善中的病例进行个体化管理。
再加压联合高压氧（HBO）治疗是临床显著 DCS 的确定性治疗，通过互补的物理和生理机制发挥作用。首先，根据 Boyle 定律，增加环境压力直接减小血管内和血管外气体的体积。对于恒定温度下的理想自由气泡，在考虑气体扩散、表面张力和组织约束之前，将压力从 1 ATA 增加到 2.8 ATA 可将其体积减小至常压体积的约 36%。气泡收缩可减少对组织的机械扭曲，并减少血管内气泡造成的微血管阻塞的长度或程度。其次，呼吸 100% 氧气大大降低吸入气和肺泡惰性气体分压。由此产生的动脉惰性气体张力降低增加了从组织和气泡到血液再到肺部的扩散梯度，从而加速惰性气体洗脱和气泡消退。这两种效应具有协同作用：再加压立即缩小气泡尺寸，而氧气呼吸则促进惰性气体在治疗期间的持续清除而非重新吸收。HBO 治疗期间升高的氧分压还显著增加血浆中溶解氧并延长氧通过组织的有效扩散距离，可支持那些气泡阻塞、内皮肿胀、水肿或微血栓形成已损害正常灌注的血管区域的细胞氧合。这一机制与神经性 DCS 尤为相关，因为即使在原始气泡尺寸减小后，缺血和微循环受损仍可能持续存在。
美国海军治疗表 6（USN TT6）是一种标准化的氧气再加压方案，广泛用于严重 DCS 的初始治疗。该方案始于约 2.8 ATA 并间歇性提供 100% 氧气呼吸，其间加入空气间歇以降低中枢神经系统氧中毒风险。严重 DCS 应尽早启动治疗，因为较早的再加压通常与更好的神经功能预后相关；然而，长时间延迟并不构成再加压必然无效的节点，具有持续相应表现的患者仍应评估接受 HBO 治疗。首次再加压后残留的临床显著表现可能需要额外的 HBO 治疗，直至完全恢复或不再观察到进一步持续改善。支持性管理包括纠正低血容量和低血压，维持正常体温和适当的神经支持治疗，以及对存在明显制动或瘫痪的患者进行静脉血栓栓塞预防。维持正常血容量还可限制明显的血液浓缩，后者增加表观血液黏度并可能在气泡阻塞情况下进一步损害微血管灌注。然而，调节红细胞比容或黏度并非 DCS 的既定疾病特异性治疗，液体管理应直接针对纠正临床相关的脱水、低血容量或血流动力学受损。药理辅助治疗的证据基础远弱于再加压和氧疗。非甾体抗炎药可能在某些患者中减少额外再加压治疗的次数，但尚未被证明可改善最终神经功能预后，且在没有其他临床指征的情况下，尚无任何抗血小板、抗凝、皮质类固醇或其他机制特异性药物被确立为 DCS 的常规治疗。
**7. 未来展望与讨论**
未来的 DCS 研究应超越使用单一模型重现疾病孤立阶段的做法，转向连接减压物理学与血管和全身损伤的协调多尺度框架。整体动物减压模型保留了组织惰性气体动力学、生理循环、气泡形成和临床相关的神经、肺及全身表型，但对个体气泡-血管相互作用的控制和可视化有限，且仍受物种特异性差异的影响。相反，内皮、血管和微流控模型提供了显著更高的空间、时间和机制控制水平，且可越来越多地整合人细胞和生理相关的血管结构，但目前大多数模型仅重现气泡已形成后发生的事件。因此，这些模型类别应被视为转化流程中的互补组件，而非 DCS 的竞争性或可互换的表征。
未来的一个主要优先事项是开发压力可编程的、人源化的实验平台，能够再现同一系统内完整的 DCS 序列。近期研究已分别证明，器官芯片装置可暴露于受控的高压和减压曲线下，而基于压力的血管微流控系统可生成和追踪气泡。然而，这些能力尚未整合入一个重现完整 DCS 级联反应的单一模型中。将压力控制、人源化微血管、生理灌注、全血成分和下游炎症检测相结合，将弥合当前减压生成气泡模型与直接引入气泡模型在一个单一集成实验平台内的鸿沟。
对于诊断开发而言，此类集成模型提供的主要机会不是直接诊断 DCS，而是生成减压暴露、气泡形成、生物学损伤和候选生物标志物之间的时间分辨关系。当前临床诊断仍主要依赖暴露史和相应的临床表现，VGE 检测或任何循环生物标志物均不具有足够敏感性和特异性来独立确认或排除 DCS。实验平台可帮助确定候选信号相对于气泡形成何时首次出现，并确定它们是反映生理性减压应激还是临床相关的血管损伤。这一区别至关重要。未来动物研究应因此结合连续采血、定量气泡监测、神经或心肺表型分型和病理组织学检查，而先进的微生理系统则可整合连续光学、电学和生化传感，以实时测量气泡动力学、组织氧合、内皮屏障功能和炎症信号。
治疗建模同样应区分为预防或预处理与已确诊 DCS 的治疗。当前的细胞研究可检查气泡暴露前给予的保护性干预（包括 HBO 预处理），但此类模型不重现临床再加压对已形成气泡的主要物理效应。压力可编程的全序列平台可使气泡首先形成，随后施加确定的再加压和高氧方案，从而重现临床治疗的时间序列。这将允许同时测量气泡缩小和清除、组织氧合恢复、内皮屏障恢复、血小板和纤维蛋白沉积以及炎症损伤的持续或消退。同一平台随后可评估靶向气-液界面、内皮功能障碍、补体活化、血小板-气泡相互作用或中性粒细胞介导损伤的机制性辅助干预。
预防代表了集成建模的进一步应用。未来研究不应仅通过减压后气泡的有无来评估减压方案，还应确定压力历程如何影响从过饱和和气泡形成到血管损伤和临床表型的完整序列。将气泡测量与内皮、炎症和功能性终点相结合，可能提供更具信息量的减压程序比较标准。最终，这些实验数据可有助于更个体化的预防策略，但候选算法或减压程序仍需在受控动物条件下进行验证，并在适当时进行前瞻性人体潜水研究后才能常规实施。
**8. 结论**
减压病最好被理解为一个连接减压诱导的气体过饱和与气泡形成、随后的血管阻塞和继发性生物学损伤的连续体。循环气泡不仅仅是惰性的机械栓子。它们与血液成分和血管内皮的相互作用可启动血小板和凝血活化、补体信号传导、内皮功能障碍、氧化应激、白细胞募集、NETosis 和微血管血栓形成。由此产生的临床损伤因此反映了气泡生成、气泡运输和滞留、局部血流动力学和血液流变学以及下游血栓炎症反应的综合效应。实验模型重现这一连续体的不同部分，应根据其实际建模的病理阶段加以解读。整体动物减压模型保留组织惰性气体动力学、气泡形成和全身疾病表型，而全血减压系统提供了对减压诱导气泡生成的受控研究途径。相比之下，大多数内皮细胞、离体血管和微流控平台使用直接引入实验系统的预先存在或外部生成的气泡。这些模型因此对于研究形成后的气泡行为和生物学反应最具信息价值。这些方法是互补而非可互换的。它们的联合使用为识别候选诊断生物标志物、评估预防和治疗策略以及明确血管内气泡的生物学后果提供了机制框架。未来的进展取决于将压力控制、生理相关的血液特性、人源化微血管以及免疫和凝血组分整合入能够更近真实地再现完整 DCS 序列的实验系统中。这种整合最终可能将气泡生物学转化为更可靠的 DCS 预防、诊断和治疗。
