摘要
背景： 质子辐射既是太空辐射环境的核心组成部分，也是精准临床肿瘤放疗的关键方式。质子暴露可损害认知、学习和记忆功能，是深空航天医学和临床放疗领域共同关注的重要问题。然而，质子诱导认知障碍背后的细胞和分子调控机制尚未完全阐明。方法： 通过100 MeV质子辐射建立了体内和体外损伤模型。具体而言，利用雄性C57BL/6J小鼠构建质子辐射诱导认知损伤的体内模型，并以HT22海马神经元细胞建立体外辐射损伤模型，系统研究质子辐射导致认知障碍的分子机制。结果： 质子辐射导致小鼠学习和记忆能力持续性下降，引发全身性氧化应激，造成海马多种神经递质代谢紊乱，并导致海马神经元线粒体结构损伤及线粒体膜电位降低，提示线粒体是其神经毒性的关键亚细胞靶点。质子辐射在海马神经元中诱导氧化应激，mTORC1过度激活通过磷酸化ULK1的Ser757残基抑制其激酶活性，并下调ULK1蛋白水平，导致线粒体自噬功能障碍和线粒体自噬通量阻滞。持续严重的氧化应激阻止受损线粒体通过线粒体自噬被清除，并激活凋亡级联反应，最终导致海马神经元死亡和认知障碍。结论： 本研究揭示了质子辐射诱导线粒体自噬功能障碍和海马神经元凋亡并进而引发认知障碍的分子机制，为预防和治疗太空辐射暴露及临床放疗相关神经认知并发症提供了新的理论基础和潜在干预靶点。
