《Biomolecules》：Targeted Regulation of Pancreatic Islet Function by Natural Products Against Type 2 Diabetes Mellitus: Advances and Prospects
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2型糖尿病（T2DM）是一项重大的全球健康挑战，其核心病理生理机制为胰岛素抵抗（IR）和胰岛功能障碍。目前的降糖药物，包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（G
2型糖尿病（T2DM）是一项重大的全球健康挑战，其核心病理生理机制为胰岛素抵抗（IR）和胰岛功能障碍。目前的降糖药物，包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够有效控制血糖，并可能间接部分改善β细胞功能，但它们并不直接针对胰腺β细胞的功能缺陷。因此，开发能够精准调节胰岛功能的药物是一个关键方向。天然产物因其结构多样性、确切的降糖活性以及来源于具有长期临床用药历史的药用植物，已成为寻找作用于这些机制的先导化合物的重要来源。天然产物发挥作用的主要途径包括：（1）通过直接和间接的促泌机制（调节离子通道、代谢酶、肠促胰岛素信号通路）促进胰岛素分泌；（2）通过维持分化表型、促进再生、减轻氧化应激、抑制细胞凋亡和焦亡、减轻炎症反应、抑制人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）毒性聚集和内质网应激来保护β细胞功能和数量；（3）其他作用机制尚未完全阐明但对胰岛具有保护作用的途径。本文阐述了这些分子机制，并指出了现有药物在直接恢复和保护β细胞功能方面的局限性。这为基于天然先导化合物开发整合血糖控制与胰岛功能恢复的新型药物提供了理论基础，并为进一步的机制研究提供了框架。此外，本文鼓励探索未知的活性成分和独特的调控通路，同时也探讨了靶点识别和构效关系等挑战。
主体内容总结
1. 引言
本部分首先指出，根据世界卫生组织发布的《2025年世界卫生统计》报告，非传染性疾病导致的过早死亡负担依然沉重，其中糖尿病是重要因素。自2011年以来，中国糖尿病患者数量居全球首位。2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90-95%。T2DM的核心发病机制源于代谢综合征框架下多种代谢紊乱的相互作用，通过氧化应激和慢性炎症等共同分子通路，最终导致胰岛素抵抗（IR）和胰岛功能障碍。胰腺是一个兼具外分泌和内分泌功能的复杂器官，而胰岛功能的精确调控是影响T2DM病理进展的核心要素。胰岛由分泌胰岛素的β细胞、分泌胰高血糖素的α细胞、分泌生长抑素的δ细胞和分泌饥饿素的ε细胞组成，它们通过复杂的通讯网络协调运作。葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）是β细胞快速响应血糖波动的核心功能，其分子基础涉及ATP敏感性钾通道（KATP）-电压依赖性钙通道（VDCC）信号轴。与现有综述相比，本文特别关注在慢性T2DM进展条件下，天然产物对β细胞功能和存活的直接调控，尤其强调了如hIAPP毒性聚集、NLRP3炎症小体介导的焦亡和内质网应激等机制。目前临床使用的降糖药物虽能有效控糖并提供间接的β细胞益处，但缺乏能特异且持久地改善β细胞功能的理想药物。在此背景下，具有降糖潜力和多靶点药理特性的天然活性成分引起了越来越多的关注。
2. 胰岛功能障碍是T2DM的核心病理生理基础
尽管T2DM患者存在显著的个体差异，但其核心病理机制可归因于高血糖，由IR和继发性β细胞功能障碍共同驱动。持续的高血糖会加剧IR并直接损害β细胞功能，形成恶性循环。在这一过程中，β细胞不仅表现出胰岛素分泌受损，其绝对数量也随病程进展而逐渐减少。因此，保护和恢复胰腺β细胞功能及数量，从而中断这一恶性循环，已成为T2DM治疗的核心策略之一。
3. 天然活性成分通过多靶点作用机制调节胰岛功能
本部分指出，传统医学中长期使用多种药用植物预防和治疗T2DM。现有研究表明，这些天然活性成分可通过不同分子靶点和信号通路实现对胰岛功能的多维调控，主要分为三个核心维度：（1）促进胰岛胰岛素分泌；（2）保护胰腺β细胞功能与数量并改善胰岛稳态；（3）其他疗效确切但机制尚未完全阐明的调控通路。
3.1. 促进胰岛胰岛素分泌
本小节详述了天然产物增强GSIS的四种主要机制：
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3.1.1. 靶向KATP通道和VDCCs：多种天然产物如生姜提取物GG03、茶叶提取物（EECS/AECS）、木槿叶提取物（EHRS）和苦瓜提取物（BMFE）的疏水组分，可通过直接关闭KATP通道或增加ATP产生间接抑制KATP通道，引发膜去极化和Ca2+内流，从而刺激胰岛素分泌。
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3.1.2. IP3受体介导的内质网钙库动员：某些天然产物如无花果南瓜提取物和广泛存在于多种植物中的奎宁酸（QA），可通过激活内质网膜上的肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）受体，动员细胞内钙库释放Ca2+，从而启动钙依赖的胰岛素胞吐过程。
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3.1.3. 通过调节肠促胰岛素系统间接增强胰岛素分泌：天然产物可通过两种方式调节GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）系统：一是抑制其降解酶DPP-IV的活性，二是直接激动GLP-1受体（GLP-1R）或GIP受体（GIPR）。例如芦荟提取物、茶叶水提物（AECS）、番荔枝乙醇提取物（EEAS）和葛根块茎水提物（PTY-2）均具有DPP-IV抑制活性，而[6]-姜酚则可提升GLP-1水平，激活下游环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号通路。
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3.1.4. 其他直接促胰岛素分泌机制：部分天然产物通过独特机制直接促进胰岛素分泌，例如闭鞘姜叶提取物上调葡萄糖激酶活性，黑种草中的百里醌改变细胞内氧化还原状态，没药直接激活β细胞兴奋-分泌耦联相关通路，以及从甜叶菊中分离的Steviophethanoside在高糖条件下剂量依赖性地增强胰岛素分泌。
3.2. 保护胰腺β细胞功能与数量并改善胰岛稳态
本小节阐述了天然产物保护β细胞的四个方面：
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3.2.1. 维持胰腺β细胞的分化表型并促进再生：天然产物可通过多个层面实现此目标。其中，上调核心转录因子胰腺十二指肠同源盒因子-1（Pdx-1）的表达是关键共享机制，代表物质包括来自蔷薇的果胶多糖（RCP）、百金花的甲醇提取物（CEE）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等。其次，通过调节Notch信号通路（如RCP上调Notch1和DLL4表达）也能驱动β细胞增殖。此外，天然产物还可通过干预DNA甲基化等表观遗传修饰来间接影响基因转录活性，如蔷薇煎煮提取物（RC-DE）可降低Pdx-1、配对盒基因4（Pax-4）和胰岛素1（Ins-1）基因启动子区域的甲基化水平。
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3.2.2. 通过减轻氧化应激保护胰腺β细胞活力并改善功能：天然产物主要通过三种机制减轻氧化应激：一是增强内源性抗氧化酶系统，如提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性；二是激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，如水飞蓟宾；三是直接清除自由基，如蜂胶、相思子叶提取物（APLE）和木犀草素等富含酚类和黄酮类化合物的物质。此外，一些天然产物还能通过调节线粒体功能、抑制活性氧（ROS）过度产生来发挥保护作用。
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3.2.3. 抑制β细胞凋亡和焦亡：天然产物通过两条主要途径抑制β细胞死亡。一是调节凋亡相关蛋白，如上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）和Bcl-xL，下调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bax），从而抑制线粒体凋亡途径，代表物质有苦参甲醇提取物（MELF）、ι-卡拉胶四糖（ιCTs）等。二是抑制人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的毒性聚集及其引发的内质网应激，如醉茄素A、石榴皮提取物、杨梅素（MYR）等均可抑制hIAPP聚集，保护β细胞免受毒性损伤。此外，穿心莲内酯可通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）上调来阻断NLRP3炎症小体的激活，从而减轻β细胞焦亡。
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3.2.4. 减轻炎症反应以保护胰腺β细胞：天然产物的抗炎保护作用主要通过靶向抑制关键炎症信号节点来实现，包括核因子κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）。例如，可可粉和角豆粉混合物（CCB）通过抑制NF-κB通路降低白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；麦冬多糖提取物（MPE）通过抑制IKK-NF-κB炎症信号轴来减轻胰岛炎症反应。
3.3. 疗效确切但机制尚未完全阐明的调控通路
除了上述机制相对明确的天然产物外，还存在一类在实验中显示出确切胰岛保护或降糖效果，但其精确分子靶点和信号网络尚未完全解析的天然提取物，如小檗种子提取物AMEBO和非洲传统药用植物埃及假虎刺的乙醇提取物（BA Ex）。
4. 单体化合物的构效关系总结
本部分总结了具有调节胰岛功能的单体化合物。黄酮类单体（如EGCG、木犀草素、杨梅素）覆盖了促进胰岛素分泌、减轻氧化应激和抑制凋亡等多个过程，提示此类骨架可能具有多靶点作用的固有优势。萜类单体（如博舒那洛苷、穿心莲内酯）似乎更侧重于促进β细胞增殖和抑制凋亡/焦亡。甾体类单体（如醉茄素A）主要与抑制hIAPP毒性聚集相关。其他类型的单体（如奎宁酸、鞣花酸）靶点较为分散。总体而言，建立统一的构效关系（SAR）规则仍具挑战性，现有证据应视为初步趋势。未来工作重点应聚焦于天然产物靶点的识别，细胞膜色谱法（CMC）等技术为此提供了有力工具。
5. 干细胞疗法：一种新兴的功能性β细胞恢复策略
本部分介绍了干细胞疗法的进展。干细胞衍生的β细胞替代疗法已在临床试验中取得概念验证，如Vertex公司的Ⅰ/Ⅱ期试验显示，接受全分化干细胞来源胰岛产品的受试者恢复了餐后C肽分泌，部分实现了胰岛素独立。然而，该方法面临成本高昂、制造复杂、免疫排斥未解决等重大障碍，短期内难以广泛应用。间充质干细胞（MSCs）则通过其旁分泌功能提供另一种范式。因此，干细胞疗法与天然产物干预应是互补而非竞争的策略，服务于不同的患者群体和疾病阶段。
6. 讨论
本部分综合讨论了天然产物调节胰腺β细胞功能的三大主要途径，并指出与现有降糖药物相比，天然产物兼具降糖和恢复胰岛功能的潜力。然而，其临床转化仍面临多重挑战，包括成分复杂、构效关系不清、口服生物利用度低、缺乏严格设计的随机对照临床试验数据以及直接靶点不明等问题。相比之下，干细胞疗法虽有临床概念验证，但同样面临诸多瓶颈。因此，天然产物与干细胞疗法应被视为互补策略。
