尽管多种血液系统恶性肿瘤的治疗已取得显著进展，但治疗耐药和疾病复发仍然是主要挑战。免疫逃逸（immune escape）被认为是导致血液癌症中肿瘤逃避和治疗耐药的关键机制。在免疫逃逸的诸多驱动因素中，表观遗传失调（epigenetic dysregulation）是此类恶性肿瘤中反复出现且居于核心地位的特征。尽管表观遗传靶向治疗已在血液癌症中显示出临床获益，但复发仍会发生，表明亟需更优的治疗策略。本综述聚焦于血液癌症中导致免疫逃逸的表观遗传机制，并探讨了将表观遗传调节剂与免疫治疗相结合以增强抗肿瘤免疫的新兴疗法。研究人员重点关注包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modification）和染色质重塑（chromatin remodeling）在内的表观遗传机制如何影响肿瘤细胞或免疫细胞亚群（包括T细胞、NK细胞和巨噬细胞），从而促进肿瘤生长。随后，研究人员讨论了表观遗传疗法（包括DNA甲基转移酶抑制剂[DNMTi]和组蛋白去乙酰化酶抑制剂[HDACi]）的免疫调节效应，以及这些疗法如何恢复免疫细胞功能并限制肿瘤生长和进展。最后，研究人员强调了将表观遗传学与不同免疫疗法（包括过继细胞治疗[adoptive cell therapy]和免疫检查点阻断[immune checkpoint blockade]）相结合的潜力，同时讨论了其当前的局限性并提出了克服此类治疗耐药的思路。深入理解血液癌症中的免疫–表观遗传轴，可能有助于开发出能够使血液系统恶性肿瘤患者获益的有效疗法。
**1. 引言**
**1.1 血液系统恶性肿瘤**
血液系统恶性肿瘤在美国每年约有20万新发病例和5.7万例死亡，其主要特征为造血和分化过程中的异常。根据细胞起源和终末分化表型，可大致分为淋巴系和髓系恶性肿瘤。白血病（leukemia）以骨髓、血液及其他组织中造血细胞的异常克隆性增殖为特征，导致失控性增殖和分化受损，可根据起源分为髓系或淋巴系，并按病程分为急性和慢性。急性髓系白血病（AML）是最具侵袭性的血液癌症之一，生存率较低。淋巴瘤（lymphoma）源于淋巴细胞的克隆性增殖，最常见为B细胞，亦可为T细胞和自然杀伤（NK）细胞，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。多发性骨髓瘤（MM）是累及浆细胞的血液癌症，浆细胞为终末分化的B细胞，定居于骨髓中。尽管化疗、靶向治疗（包括蛋白酶体抑制剂）和干细胞移植等多种疗法应用于MM，但由于遗传和表观遗传改变等多种机制，治疗耐药仍会发生。
**1.2 血液系统恶性肿瘤中的免疫逃逸**
免疫系统逃逸是包括血液系统恶性肿瘤在内的癌症的标志性特征。在AML中，多项研究显示诊断时及治疗后复发患者的血液和骨髓中存在T细胞的显著功能受损，T细胞的丰度和功能状态可预测总体生存率和化疗后复发。AML患者调节性T细胞（Tregs）频率较健康对照升高，可能削弱T细胞功能。此外，髓源性抑制细胞（MDSCs）、抑制性检查点标志物（如PD-L1、CTLA-4、VISTA）以及可溶性免疫抑制介质的分泌等因素也参与了AML的免疫逃逸。在淋巴瘤中，恶性细胞通过降低抗原呈递能力、下调共刺激分子表达以及产生免疫抑制性细胞因子和肿瘤抑制性细胞（如Tregs和肿瘤相关巨噬细胞[TAMs]）来逃避免疫。在霍奇金淋巴瘤中，高达97%的病例通过多种遗传机制上调PD-L1和PD-L2。在多发性骨髓瘤中，免疫逃逸部分由遗传改变驱动的免疫编辑和肿瘤亚克隆扩增所介导，肠道微生物群也可通过代谢物和短链脂肪酸调节免疫反应。
**1.3 血液癌症中的免疫靶向治疗**
血液癌症的免疫治疗可追溯至20世纪60年代的首例异基因干细胞移植。供者免疫细胞（包括T细胞）可产生移植物抗白血病（GVL）效应。首个获FDA批准的血液肿瘤免疫治疗药物为利妥昔单抗（rituximab），一种靶向CD20的单克隆抗体，广泛用于多种B细胞恶性肿瘤和淋巴瘤。双特异性抗体（BsAbs）是另一类有前景的免疫疗法，如靶向CD3×CD19的blinatumomab已获FDA批准用于复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B-ALL），多个靶向BCMA×CD3的双特异性抗体也已获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已改变了某些血液癌症的治疗格局，如Kymriah和Yescarta靶向CD19，获批用于某些B细胞淋巴瘤和白血病；CARVYKTI是靶向BCMA的CAR-T细胞产品，已获批用于多发性骨髓瘤。尽管免疫治疗取得进展，但多项临床试验显示其疗效有限，可能是由于抗原丢失或逃逸、免疫抑制因子分泌、治疗相关毒性、免疫检查点激活和T细胞耗竭（T cell exhaustion）等因素。
**1.4 血液癌症中的表观遗传失调**
表观遗传修饰（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑）被认为是肿瘤发生、疾病进展、治疗耐药和免疫功能障碍的驱动因素。在部分AML患者中，表观遗传调控因子（如TET2、DNMT3A和IDH1/2）的突变导致基因表达异常，常与不良预后相关。DNA甲基化是向DNA胞嘧啶5′位添加甲基基团的关键表观遗传机制，在癌症中常被异常调控。阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（decitabine）通过抑制DNA甲基转移酶（DNMT）和促进DNA低甲基化，可恢复被沉默的抑癌基因（如p15、p16和MLH1）的表达，目前已用于治疗MDS、AML和CMML等多种血液系统恶性肿瘤。组蛋白修饰通过影响染色质结构和可及性来调控基因表达。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰化酶（HATs）催化，产生转录活跃的常染色质状态；组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则促进染色质闭合形成转录抑制的异染色质状态。靶向组蛋白乙酰化的突变（如CBP和p300）存在于部分白血病和淋巴瘤亚型中，与不良临床结局相关。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，其突变在白血病和淋巴瘤中频繁出现，针对EZH2的靶向治疗已引起广泛关注并持续研究中。
**1.5 表观遗传状态对免疫系统逃逸的影响**
既往综述多关注表观遗传调控的肿瘤内在机制和直接抗肿瘤效应。然而，大量证据表明表观遗传重塑在血液癌症的免疫调节中占据核心地位，可同时促进免疫激活和免疫逃逸，揭示了免疫逃逸与表观遗传失调之间的关键交叉点，提示靶向表观遗传–免疫轴具有开发新型有效疗法的潜力。本综述重点探讨血液系统恶性肿瘤中表观遗传学与免疫系统之间的相互作用，侧重阐述表观遗传机制如何驱动免疫逃逸，并探索可恢复抗肿瘤免疫应答的新兴表观遗传靶向策略。
**2. T细胞内在的表观遗传调控：功能障碍与耗竭**
**2.1 T细胞分化与耗竭**
CD8
+和CD4
+ T细胞通过识别分别由主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类呈递的肿瘤抗原，在介导抗肿瘤免疫中发挥核心作用。T细胞发育和功能的所有阶段（包括活化、分化和记忆形成）均受表观遗传调控。T细胞耗竭是一种由持续抗原刺激诱导的功能障碍状态，特征为增殖和功能能力的丧失。终末耗竭T细胞具有不同于效应T细胞和记忆T细胞的染色质景观，表明表观遗传重塑可强制执行这种功能障碍状态。编码T细胞耗竭关键转录因子（包括TOX、TCF-1和BATF）的基因经历染色质修饰和DNA甲基化变化以维持不同阶段的T细胞耗竭。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）自发性小鼠模型中，表观遗传机制可将抗原特异性T细胞推向短寿命效应细胞而非记忆细胞，这种偏斜分化与记忆相关基因位点染色质可及性降低有关。在AML患者骨髓CD8
+ T细胞的基因表达分析中发现，与T细胞活化和分化相关的基因（包括NF-κB、NOTCH、WNT和TCR信号通路）被下调，组蛋白去乙酰化介导了这些免疫基因的转录抑制。
**2.2 T细胞中的检查点通路**
免疫检查点抑制剂正在革新多种癌症的免疫治疗应答。肿瘤细胞逃避免疫监视的一个主要机制是上调抑制性检查点配体，导致T细胞功能受抑。表观遗传机制与检查点表达的调控愈发密切相关。在AML患者骨髓样本中，免疫检查点受体基因（包括BTLA、CD244、CD96等）在CD4
+和CD8
+ T细胞中均被下调，这些基因位于组蛋白重塑区域。相反，来自CLL患者外周血的CD8
+ T细胞显示PD-1表达升高，这与PDCD1基因增强子区域的低甲基化相关。全基因组DNA甲基化分析还揭示了CLL患者T细胞中其他对T细胞功能至关重要的基因（如TCRA、NFATC1和HLA II类基因）受表观遗传调控。在AML和MDS中，研究报道PD-1表达与其启动子甲基化相关。这些研究突显了不同血液系统恶性肿瘤中检查点表达的表观遗传调控具有背景依赖性。
**3. T细胞逃逸的肿瘤内在机制：抗原呈递与免疫识别**
MHC I类和II类分子的丢失或下调是许多血液系统恶性肿瘤中免疫逃逸的标志性机制，尤其在干细胞移植后，可导致疾病复发。事实上，HLA丢失在诊断时不常见，但在复发时更频繁观察到，削弱了GVL效应。表观遗传因素在通过MHC抑制导致抗原丢失的过程中发挥关键作用。DNMT3A突变与AML中抗原呈递受损相关，而复发与MHC II类表达丢失相关，这一丢失由多梳抑制复合物2（PRC2）调控的染色质可及性下降所驱动。PRC2作为染色质抑制因子，是EZH2复合物的一部分——EZH2是一种关键的组蛋白甲基转移酶。在AML中，异常EZH2活性可下调MHC I类和II类表达；在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，EZH2突变同样与淋巴细胞浸润减少及抗原呈递受损相关。滤泡性淋巴瘤中组蛋白乙酰转移酶CREBBP的突变伴随MHC II类基因下调，与T细胞亚群浸润减少相关。此外，II类MHC反式激活因子（CIITA）受DNA甲基化和组蛋白修饰的表观遗传调控，组蛋白去泛素化酶BAP1的缺失可通过抑制包括CIITA在内的多个II类基因下调MHC II类表达。在多发性骨髓瘤中，组蛋白去甲基化酶KDM6A的缺失导致CIITA和NLRC5降低，进一步抑制抗原呈递。
**4. 肿瘤对NK细胞识别与功能的逃避**
**4.1 NK细胞内在的表观遗传调控与功能障碍**
NK细胞在介导血液系统恶性肿瘤的抗肿瘤免疫中发挥重要作用，通过受体-配体相互作用识别肿瘤细胞，释放穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）及炎性细胞因子（包括TNF-α和干扰素-γ）来清除肿瘤细胞。表观遗传学在调节NK细胞功能障碍中起关键作用。TET2突变在MDS和AML患者的肿瘤细胞中常见，研究表明这些突变可直接调控NK细胞：NK细胞中的TET2突变导致杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）的DNA高甲基化，使其表达降低，同时细胞毒性分子和细胞因子的表达减少。另一个机制涉及转录因子BATF，在AML中，TGF-β/SMAD信号通路促进NK细胞功能障碍，AML患者NK细胞中BATF及其靶基因上调，受SMAD2/3和白血病细胞释放的TGF-β调控。鉴于BATF是T细胞耗竭的关键转录因子，其在NK细胞功能障碍中的作用提示了一个更广泛的范式，即T细胞耗竭的表观遗传调控因子也可能调控NK细胞状态。
**4.2 肿瘤内在的NK细胞逃逸表观遗传机制**
肿瘤细胞可通过检查点配体-受体相互作用的表观遗传调控逃避NK细胞监视。NKG2A是NK细胞上的抑制性受体，其配体在血液癌症中可能失调。CD48是SLAM家族成员，在AML中作为NK细胞识别的激活性配体。AML细胞通过CD48基因的高甲基化和乙酰化降低来下调CD48，从而逃避NK细胞监视，削弱体外杀伤能力。NKG2D的配体（包括MICA和UBLP1/2）在AML中常被下调和高度甲基化，导致其基因表达降低；在多发性骨髓瘤中也观察到类似的表观遗传调控机制。
**5. 巨噬细胞介导的免疫逃逸的表观遗传调控**
巨噬细胞是肿瘤免疫应答的核心调控者。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要呈现免疫抑制表型，促进免疫逃逸并常与不良预后相关。在血液系统恶性肿瘤中，巨噬细胞可通过分泌免疫抑制性细胞因子（如TGF-β和IL-10）促进免疫逃逸。染色质可及性和组蛋白修饰调控巨噬细胞的分化和功能。单核细胞白血病锌指蛋白（MOZ）是一种组蛋白乙酰转移酶，在AML中MOZ表达降低与不良临床结局相关，MOZ通过介导组蛋白乙酰化调控巨噬细胞极化所必需的信号通路。DNMT3A失调也可影响巨噬细胞极化和功能——在AML中抑制DNMT3A导致促炎细胞因子产生减少并向免疫抑制表型转变，伴随杀伤能力缺陷和肿瘤负荷增加。在DLBCL中，CREBBP或EP300突变通过增强NOTCH信号通路将巨噬细胞极化偏向免疫抑制表型。在多发性骨髓瘤中，BMI1（一种多梳蛋白家族成员）敲低可减少巨噬细胞增殖和血管生成能力，改变其化疗耐药特性；m
6A甲基化对ETV1的转录表观遗传调控可导致TAMs极化，促进疾病进展。
**6. 通过表观遗传调节靶向免疫系统**
鉴于表观遗传失调对肿瘤免疫逃逸和免疫细胞功能障碍均有贡献，表观遗传疗法除直接作用于肿瘤细胞外，也可直接改善免疫细胞功能。
**7. 靶向DNA甲基化**
**7.1 抗原呈递与表达**
DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）如阿扎胞苷（Aza）和地西他滨除细胞毒性作用外，还显示出免疫调节效应。Aza可增强癌症睾丸抗原（CTAs）的表达，可能改善T细胞对白血病的识别，并可增加MHC分子的表达，从而增强抗原呈递。但DNMT抑制剂的免疫学效应具有背景依赖性，不应被认为是均匀的免疫激活——Aza和地西他滨还可诱导骨髓抑制、改变淋巴细胞增殖、在某些情况下扩增Tregs群体并增加抑制性免疫检查点（包括PD-1和PD-L1）的表达，因此DNMT抑制的净免疫效应可能反映了增强的肿瘤识别与代偿性免疫抑制机制之间的平衡。
**7.2 炎症信号与免疫细胞功能**
DNMTis可激活干扰素信号通路。Aza可通过cGAS-STING通路增强T细胞介导的肿瘤杀伤，药理学抑制STING可使Aza丧失此抗肿瘤效应，Aza治疗还可导致I型干扰素表达增加。一项III期临床试验显示，Aza作为化疗后缓解期AML患者的维持治疗，与骨髓中T细胞浸润增加和T细胞耗竭标志物表达减少相关，且与更好的总体生存率相关。此外，在慢性病毒感染和CAR-T细胞模型中，T细胞耗竭的一个主要原因是de novo DNA甲基化，遗传或药理学抑制这些DNA甲基化程序可恢复T细胞功能。Aza还可调节NK细胞功能：在一项MDS患者的临床试验中，Aza治疗增强了NK细胞功能，包括KIRs增加、细胞因子应答增强和细胞毒性标志物上调。
**7.3 免疫检查点调控**
低甲基化药物也可调节多种抑制性检查点标志物的表达。接受Aza治疗的AML/MDS患者外周血显示PDCD1启动子去甲基化，与T细胞上PD-1表达升高相关；对Aza治疗无应答的患者中发现PD-1甲基化更高。低甲基化药物暴露可导致多个AML细胞系和患者样本中PD-1、PD-L1、PD-L2和CTLA-4表达增加。地西他滨可恢复AML原始细胞上ICAM（NK细胞识别配体）的表达，从而增强NK细胞活化和体外/体内细胞毒性。尽管具有这些免疫调节效应，DNMTis（尤其是Aza）的临床应答率仍然较低，复发率仍然较高，抑制性检查点上调可能导致治疗耐药。在Aza的AML同基因小鼠模型中，Aza增加T细胞浸润的同时也诱导了更高的抑制性检查点标志物表达，为Aza联合检查点阻断治疗提供了部分理论基础。然而，临床研究评估这些组合疗法迄今仅取得了有限成功，最近一项Aza联合PD-1阻断的临床试验甚至显示出不利的临床结局。低甲基化药物诱导的免疫重塑与检查点阻断之间的时间关系是另一个重要的未解决问题。
**8. 靶向组蛋白修饰**
异常组蛋白修饰是包括血液癌症在内的多种癌症的标志。HDACs常过度表达并与不良临床结局相关。已开发出多种直接靶向组蛋白修饰酶的治疗药物，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）和组蛋白甲基转移酶抑制剂。多种HDACis（包括帕比司他[panobinostat]、罗米地辛[romidepsin]和伏立诺他[vorinostat]）已获临床批准用于某些血液系统恶性肿瘤。在AML中，HDACi I13可增加HLA I类和II类分子表达；抑制HDAC3可恢复CREBBP突变淋巴瘤中的MHC II类表达。HDACis还可改善抗原呈递细胞功能：经HDACis处理可增强白血病来源树突状细胞（DCs）的表型和功能特征，包括改善AML-1融合蛋白的呈递从而增强T细胞介导的细胞毒性。帕比司他处理AML样本可增加浆细胞样DCs的I型干扰素产生。在CLL过继转移小鼠模型中，HDAC6抑制导致T细胞耗竭标志物减少，同时增加MHC I类和II类表达。HDACis还调节γδT细胞：在AML模型中，泛HDACi上调γδT细胞中的NOTCH信号通路，增强抗肿瘤细胞毒性效应。在滤泡性淋巴瘤中，抑制EZH2可上调趋化因子CCL17，促进T细胞浸润。HDACis还可修饰NK和NKT细胞介导的免疫应答：在套细胞淋巴瘤（MCL）细胞系中，Trichostatin A（TSA）增强了向NKT细胞的MHC II类抗原呈递，促进了NKT细胞活化；在多发性骨髓瘤细胞系中，丙戊酸（valproic acid）增加骨髓瘤细胞上NKG2D配体的表达，可能通过磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）信号激活来介导，从而增强NK脱颗粒和细胞毒性效应。
**9. 表观遗传联合治疗**
尽管表观遗传修饰剂单药治疗已显示出临床获益，但由于治疗耐药、毒性、脱靶效应和不完全免疫激活等因素，其疗效仍有限。将不同类别的表观遗传疗法联合使用已成为克服这些局限性的有前景的策略。
**9.1 HDAC与DNMT联合调控抗原表达**
DNMTi和HDACi联合治疗可增强AML和MDS中MAGE抗原（一种CTA家族抗原）的表达，伴随针对这些抗原的细胞毒性T细胞应答增加和患者治疗应答改善。在AML中，联合治疗对PRAME表达的调控也有类似报道。在多发性骨髓瘤中，Aza联合HDACi MGCD0103增加了多发性骨髓瘤细胞系中MAGE-A3抗原的表达，从而增强T细胞识别。值得注意的是，DNMT抑制可能是增加抗原表达的主要驱动力，但加用HDACi可进一步增强T细胞识别。
**9.2 HDAC与DNMT联合调控免疫抑制**
除增加肿瘤抗原表达外，表观遗传药物组合还可调节肿瘤微环境中的免疫抑制性群体。在AML中，骨髓中富集表达TNF受体2（TNFR2
+）的高度抑制性Treg群体。Aza联合帕比司他处理患者样本可显著降低这些高功能Tregs并增加对T细胞功能重要的细胞因子表达。联合表观遗传疗法还影响其他参与抗肿瘤免疫的免疫细胞群体：在多发性骨髓瘤的免疫活性小鼠模型中，地西他滨联合quisinostat（HDACi）促进DC成熟、降低肿瘤上抑制性免疫检查点标志物表达并减少T细胞耗竭标志物。
**10. 表观遗传与免疫治疗联合**
鉴于表观遗传失调在调节抗肿瘤免疫中发挥关键作用的证据日益增多，将表观遗传疗法与免疫治疗手段相结合具有理论基础，多项临床前和临床研究已开始探索这些策略。
**11. 检查点抑制与表观遗传药物联合治疗**
在血液系统恶性肿瘤中将检查点阻断与表观遗传疗法联合是高度活跃的研究领域。如前所述，低甲基化药物上调检查点分子表达（包括PD-1、PD-L1和CTLA-4），为联合阻断策略提供了契机。在AML和MDS中评估低甲基化药物联合免疫检查点抑制剂（包括pembrolizumab、durvalumab和ipilimumab）的多项研究中，虽部分组合显示出治疗潜力，但应答并不持久。其他免疫检查点也受到关注：在高危MDS和CMML患者中，TIM-3抑制剂sabatolimab联合标准治疗低甲基化药物的临床试验显示出良好的安全性。HDACis与检查点阻断联合也在前列腺癌、肾癌和黑色素瘤等恶性肿瘤中进行研究。在淋巴瘤小鼠模型中，HDACi OKI-179联合PD-1阻断增加MHC II类表达、活化T细胞从而改善肿瘤控制。此外，溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白是表观遗传读取器，其中BRD4在包括MYC在内的关键致癌通路中发挥重要调控作用。BET抑制剂（BETis）在淋巴瘤、AML和ALL的临床前研究中显示出有前景的抗肿瘤活性，并可调节免疫应答——BETis可通过干扰BRD4介导的CD274转录调控下调淋巴瘤中的PD-L1，与PD-1阻断联合进一步增强临床前模型的抗肿瘤活性。在AML中，BET抑制联合PD-1阻断可逆转T细胞耗竭并增加TCF7（与干细胞样T细胞状态和持久抗肿瘤应答相关的转录因子）的染色质可及性。
**毒性考量：** 表观遗传–免疫联合治疗在临床前研究中显示出前景，但治疗相关毒性仍是临床实施的主要挑战。最常见的为血液学毒性（包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和感染相关并发症）。评估低甲基化药物联合免疫检查点阻断的临床研究报告了可管理的安全性概况，但3–4级血液学不良事件仍然频繁，在某些情况下发生率高于单用Aza。免疫相关不良事件（包括肝炎、肺炎、内分泌疾病和皮肤毒性）也是重要考量因素。HDACi联合抗PD1的Ib期研究中观察到毒性但总体可管理，主要由骨髓抑制驱动。尽管临床前证据令人信服，低甲基化药物–检查点抑制剂组合在AML和MDS中的临床活性仍表现不一，可能归因于疾病异质性、免疫微环境差异、基线T细胞功能障碍以及既往治疗暴露等因素。
**12. 过继细胞治疗中的表观遗传调控**
CAR-T细胞疗法已获FDA批准用于多种B细胞恶性肿瘤，是与表观遗传疗法联合的另一个有前景的平台。在AML和MM小鼠模型中，Aza联合SUMO化抑制剂TAK981及TCR工程化T细胞疗法可改善T细胞效应功能、细胞因子产生和增殖，增强肿瘤识别。Aza可上调肿瘤细胞上的抗原表达，从而可能帮助克服CAR-T细胞相关的抗原异质性和免疫逃逸等关键挑战：CD123 CAR-T细胞单药疗效有限，但与Aza联合可通过上调肿瘤细胞上CD123来增强AML肿瘤杀伤并改善T细胞功能；Aza联合CD70 CAR-T细胞通过启动子低甲基化增加CD70抗原密度，增强抗白血病疗效；地西他滨在白血病和淋巴瘤中也观察到类似结果。组蛋白修饰疗法与CAR-T细胞联合也受到关注：EZH2抑制联合CD19 CAR-T细胞可增强其治疗活性，增加肿瘤杀伤能力和CAR-T细胞扩增，部分研究提示其效应由肿瘤内在机制介导，另一些研究表明EZH2抑制还可通过减少T细胞耗竭和促进记忆形成来增强CAR-T及其他T细胞工程化疗法。部分HDACis可通过激活经典Wnt/β-catenin通路增强记忆形成和限制耗竭，从而改善CAR-T细胞功能。CAR-T细胞中表观遗传调控因子的基因修饰也可调节其效应：TET2（关键DNA去甲基化酶）的双等位基因突变使T细胞向中央记忆表型转变，改善持久性和治疗结局；TET2缺失导致耗竭减少、增殖增加、记忆潜力和抗肿瘤效力增强。DNMT3A敲除可重振T细胞应答并减少耗竭相关功能障碍；DNMT3A缺失于CD19 CAR-T细胞中增强了干性和功能。组蛋白甲基转移酶基因SUV39H1的缺失也增强了CAR-T细胞在B-ALL小鼠模型中的持久性和肿瘤控制。NK细胞疗法联合Aza和venetoclax正在AML的I期临床试验中进行评估；在多发性骨髓瘤中，HDACi恩替诺特（entinostat）联合CAR-NK细胞改善了NK细胞功能并增强了其抗肿瘤效应。
**13. 结论与未来方向**
研究血液系统恶性肿瘤中免疫逃逸的一个总体挑战是缺乏能真正重现肿瘤–免疫相互作用的合适临床前模型。许多研究依赖异种移植小鼠模型（缺乏完整免疫系统），限制了研究肿瘤微环境中复杂免疫动态的能力；同基因白血病模型和鼠源AML模型有限，无法重现血液癌症的巨大遗传多样性。许多联合表观遗传疗法与T细胞的临床前研究使用健康供者来源的T细胞，可能无法准确模拟癌症患者中典型的功能障碍或耗竭表型。因此，开发利用患者来源或肿瘤相关T细胞的模型对于将这些发现转化为临床应用至关重要。尽管面临这些挑战，靶向血液癌症中免疫逃逸的表观遗传机制仍是一个有前景的研究领域。表观遗传疗法在AML、多发性骨髓瘤和某些淋巴瘤等血液癌症中的成功突显了该领域的转化意义。然而，治疗耐药是这些疗法成功的主要障碍，强调了更好理解治疗应答和复发机制的迫切需要。正如本综述所强调的，表观遗传失调可影响抗肿瘤免疫的多个方面，包括抗原呈递、免疫检查点表达、细胞因子产生、免疫细胞功能、状态和耗竭，涉及多种免疫细胞类型。表观遗传疗法可增强对检查点阻断和其他免疫疗法的应答性。然而需认识到，目前许多研究在很大程度上仍为描述性或相关性研究，关于这些组合如何调节抗肿瘤免疫的机制性见解仍然有限。理解这些通路对于优化患者的联合治疗策略至关重要。最后，患者异质性为理解血液癌症中的表观遗传调控和免疫调节增加了另一层复杂性。单细胞RNA测序、染色质谱分析和多组学技术等先进方法对于理解这些复杂的相互作用和开发相关疗法将至关重要。对表观遗传调控抗肿瘤应答的持续机制性和转化性研究，有望改善血液系统恶性肿瘤患者的免疫治疗结局。
