双相抑郁辅助运动疗法的效果：一项多中心整群随机对照试验的初步研究（Pilot Multicenter Cluster-Randomized Controlled Trial）

《Metabolites》：Effects of Adjunctive Exercise Therapy in Patients with Bipolar Depression: A Pilot Multicenter Cluster-Randomized Controlled Trial

　　

专业术语翻译（摘要部分）：

背景/目的：双相抑郁损害社会心理功能、认知功能及生活质量。关于辅助运动疗法的证据仍然有限。本项初步研究评估了辅助运动对双相抑郁患者的临床和生物学效应。方法：在这项多中心整群随机对照试验中，26名住院患者按机构分配至常规治疗联合有监督运动组（treatment as usual plus supervised exercise, TAU + Ex）或常规治疗联合有监督拉伸组（treatment as usual plus supervised stretching, TAU + SC），干预持续6周。24名患者完成了研究（TAU + Ex，n = 14；TAU + SC，n = 10）。在基线及第6周评估临床结局以及血浆肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1β、IL-2、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A）。该试验已在大学医院医疗信息网络临床试验注册中心（University Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry, UMIN-CTR）注册（注册号：UMIN000045877；注册日期：2021年12月1日）。结果：经过6周干预后，运动组和拉伸组的功能评估短期测验（Functioning Assessment Short Test, FAST）和抑郁症状快速自评量表（Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report, QIDS-SR）评分均显著改善，但未观察到显著的组别×时间交互作用。任何血浆生物标志物均未观察到显著的组别、时间或组别×时间效应。在进行多重比较校正之前，观察到IL-1β与FAST变化、BDNF与FAST变化、VEGF-A与Spotter表现变化之间的名义相关性。经Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后，均无统计学显著性。结论：辅助运动疗法并未显示出优于主动拉伸的效应。探索性生物标志物-结局相关性在校正后不再显著，应视为假设生成性发现。需要更大规模、具有充分检验效能的随机对照试验。

论文解读文章

双相障碍是一种以躁狂和抑郁反复发作为特征的慢性精神疾病，其抑郁发作占病程的大部分比例，并与社会心理功能、职业表现、认知功能及生活质量的持续损害密切相关。尽管国际指南推荐药物治疗和心理社会干预作为双相抑郁的基础治疗，但抑郁症状在充分药物治疗后仍常复发，功能恢复往往滞后于症状改善，且长期用药存在耐受性和不良反应问题，抗抑郁药还可能诱发心境转换。因此，开发安全、可及且能够同时改善症状和功能恢复的辅助干预措施成为重要的临床优先事项。越来越多的证据表明，双相障碍不仅是中枢神经系统疾病，还是一种伴有慢性低度炎症和神经可塑性受损的系统性疾病，炎症细胞因子和神经营养因子在其中发挥关键作用。运动疗法因其可能调节炎症通路并增强神经可塑性，在单相抑郁中显示出有益效果，但在双相障碍中的证据仍然有限且不一致，现有研究存在样本量小、运动方案异质、缺乏主动对照等问题。基于此，研究人员开展了一项多中心整群随机对照试验的探索性初步分析，即福冈大学双相障碍临床运动研究（Clinical Exercise Research in Fukuoka University for Bipolar Disorder, CERF-BD），旨在评估为期6周的辅助运动干预对住院双相抑郁患者多维临床结局和外周生物标志物的影响，并探索生物标志物变化与临床结局变化之间的关联。

研究人员从一项正在进行的多中心、整群随机对照试验中提取数据进行分析。十家精神科医院被随机分配至常规治疗联合运动组（TAU + Ex）或常规治疗联合拉伸对照组（TAU + SC）。纳入标准为符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）诊断的双相障碍、当前抑郁发作、抑郁症状快速自评量表（QIDS-SR）评分6至15分、年龄20至65岁的住院患者。排除标准包括智力障碍、脑外伤伴意识丧失、妊娠或哺乳、严重抑郁症状（QIDS-SR≥16）等。最终分析纳入24名完成干预和评估的患者（TAU + Ex，n = 14；TAU + SC，n = 10）。运动组每周进行3次约40分钟的有监督结构化运动，包括热身、主要肌群拉伸和步行、广播体操、球类运动等有氧运动，强度为预计最大心率（220 ? 年龄）的64%–76%，Borg主观疲劳感觉评分（RPE）维持在11–13。拉伸对照组接受与运动组频率、时长和工作人员接触相匹配的低强度拉伸，强度低于预计最大心率的50%，目标RPE为9–11，作为主动对照以控制非特异性治疗效应。两组在此期间均继续接受常规住院治疗，且不允许更改精神药物。主要结局为社会心理功能，采用功能评估短期测验（FAST）由对分组设盲的独立精神科医生评估；次要结局包括抑郁症状（QIDS-SR）、生活质量（WHOQOL-26）、个人康复（QPR-J）和认知功能（THINC-it认知评估套件，包含Spotter、Symbol Check、Codebreaker、Trails四个客观任务和PDQ-5-D主观认知问卷）。在基线和第6周采集空腹静脉血，使用Luminex Discovery Assay试剂盒测定血浆TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-2、BDNF和VEGF-A浓度。统计分析采用广义线性混合模型（GLMM）评估组别、时间和组别×时间交互效应，并校正基线心境稳定剂使用情况；探索性相关性分析采用Spearman秩相关，并对54个相关性进行Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正。

研究结果显示，在主要结局方面，TAU + Ex组的FAST评分从28.9 ± 7.8改善至24.6 ± 10.4（p < 0.01），TAU + SC组从34.2 ± 11.4改善至28.6 ± 8.6（p < 0.01）。纵向GLMM显示时间效应显著（F(1, 21) = 30.42, p < 0.001），但组别效应和组别×时间交互作用均不显著（p = 0.40和p = 0.32）。在抑郁症状方面，TAU + Ex组QIDS-SR评分从11.3 ± 2.9降至7.9 ± 4.9（p < 0.01），TAU + SC组从10.9 ± 3.4降至7.0 ± 3.6（p < 0.01），同样仅时间效应显著（p < 0.001），组别×时间交互不显著（p = 0.78）。其他次要临床和认知结局详见补充材料。在血浆生物标志物方面，两组TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-2、BDNF和VEGF-A均未观察到显著的组内变化，纵向GLMM也均未显示显著的组别、时间或组别×时间效应。探索性相关性分析中，未经多重比较校正时，FAST评分变化与IL-1β变化（ρ = ?0.62, p < 0.01）、FAST变化与BDNF变化（ρ = ?0.45, p = 0.03）以及Spotter表现变化与VEGF-A变化（ρ = ?0.45, p = 0.03）存在名义相关性；但经Benjamini–Hochberg FDR校正后，所有54个相关性均失去统计学显著性（所有q > 0.05）。

讨论部分指出，两组FAST和QIDS-SR评分均随时间显著改善，但未显示运动优于主动拉伸。这种改善可能反映了两组均接受了综合性住院治疗以及参与结构化治疗活动所带来的非特异性效应，包括工作人员互动、行为激活、规律日常活动和治疗预期。6周的干预时间可能不足以在功能层面检测出组间差异，因为功能恢复通常比抑郁症状更缓慢。客观认知表现基本未变，与认知损害可能持续存在的观点一致。生物标志物未出现显著变化，可能受到干预时间短、样本量小以及合并用药的影响。心境稳定剂（如锂盐和丙戊酸盐）可能影响神经可塑性和炎症通路，因此将基线心境稳定剂使用作为协变量纳入分析。名义上的生物标志物-结局相关性因未通过FDR校正，不能确定方向性、因果关系或临床改善的生物学机制，应视为假设生成性发现。研究局限包括样本量小、采用机构层面随机导致簇大小不均衡且无法完全设盲、干预仅6周、药物治疗虽不变但未标准化、末次干预与采血间隔未标准化，以及探索性相关分析较多。尽管如此，该研究采用了多中心整群随机设计、对主要结局进行盲法评估、使用主动拉伸对照，并同时评估了多维临床结局和炎症及神经可塑性相关生物标志物，这为未来大规模研究的设计和假设提供了参考。

研究结论表明，在双相抑郁患者中，辅助运动疗法并未显示出优于主动拉伸的显著效应。FAST和QIDS-SR评分在两组中均随时间改善，但未观察到显著的组别×时间交互作用。探索性生物标志物-结局相关性在FDR校正后不再显著，应视为假设生成性发现。未来需要更大规模、具有充分检验效能、随访时间更长且预设明确假设的多中心随机对照试验。