《Life》：Comparison of Long-Term Outcomes of Living-Donor Liver Transplantation in Hepatocellular Carcinoma Based on the Milan Criteria After Downstaging According to Degradable Starch Microspheres with Transcatheter Arterial Chemoembolization
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目的：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种发病率不断升高的疾病。肝移植（liver transplantation，LT）是唯一具有治愈性的治疗选择。降期（downstaging，DS）治疗是筛选初始肿瘤负荷超出米兰标准（
目的：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种发病率不断升高的疾病。肝移植（liver transplantation，LT）是唯一具有治愈性的治疗选择。降期（downstaging，DS）治疗是筛选初始肿瘤负荷超出米兰标准（Milan criteria，MC）但适合接受移植的候选患者的一种选择。因此，经DS后符合MC的患者已展现出与初始即符合MC的患者相当的生存率。可降解淀粉微球联合经导管动脉化疗栓塞（degradable starch microspheres with transcatheter arterial chemoembolization，DSM-TACE）作为一种TACE类型，近期也已引入临床实践。方法：这项回顾性研究纳入了2012年3月至2023年12月期间在两个不同中心接受活体肝移植（living-donor LT，LDLT）的200例连续成年HCC合并肝硬化患者。研究人员旨在比较以下三组患者的长期总生存期（overall survival，OS）和无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）：经DSM-TACE降期后符合MC的HCC患者、初始即符合MC的患者以及诊断后仍超出MC的患者。结果：MC组的OS率与DS组及超出MC组在统计学上相当。MC组与DS组表现出相当的长期RFS率。然而，MC组和DS组的RFS率显著优于超出MC组。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、肿瘤大小和数目以及超出MC组被确定为显著的复发风险因素，而MVI单独是独立预后因素。结论：研究结果显示，经DSM-TACE降期至MC后接受LDLT的HCC患者获得了良好的长期OS和RFS。此外，与初始超出MC但经DS后符合MC组的其他治疗相比，研究人员获得了更可接受的生存率。
论文解读
一、研究背景与问题
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其患病率预计将持续上升。肝移植（liver transplantation，LT）是治疗潜在肝硬化和肿瘤的金标准。米兰标准（Milan criteria，MC）作为首个全球性移植患者筛选标准，通过设定肿瘤负荷上限（单发肿瘤≤5 cm或2–3个肿瘤且每个≤3 cm），为移植后获得良好生存结局提供了标准化依据。然而，约70%的HCC患者在确诊时已处于疾病晚期，无法接受根治性治疗。除采用更宽泛的筛选标准以增加可获得满意移植后结局的受者数量外，通过局部区域治疗（locoregional therapy，LRT）进行降期（downstaging，DS）是另一种选择。
目前，DS被用于筛选初始肿瘤超出MC但适合移植的候选患者。初步结果显示，DS后无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）率达87%，但反映移植后不良预后的复发率仍介于8%至20%之间。一项大型队列研究显示，约65%的HCC患者属于超出MC组，其中42%在移植前接受了LRT。然而，目前尚无研究采用预后标志物来预测这一特定患者群体移植后复发风险增加的情况。此外，由于肿瘤生物学和肝功能的异质性，治疗结局存在差异。仅22%的复发患者生存超过5年，因此预测移植后复发风险在供者选择策略中具有重要临床意义。
既往关于DS后移植结局的研究多基于非对照研究，数据不一致。关于DS至移植的最短观察期、DS移植后的生存结局、DS治疗的标准终点、LT的入选标准以及DS的合适患者选择，目前尚无共识。可降解淀粉微球联合经导管动脉化疗栓塞（DSM-TACE）作为一种TACE类型，近期已在HCC的DS临床实践中广泛应用。淀粉微球可造成持续长达50分钟的暂时性动脉闭塞，随后被血清α-淀粉酶降解。在此期间，瘤内细胞抑制剂浓度增加。暂时性梗阻减少了对缺氧敏感因子的刺激和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的释放，从而抑制新生血管形成、肿瘤增殖和转移性生长。这使得DSM-TACE成为靶向肿瘤基质微环境治疗策略中的一个有力选择。
本研究的主要目的是比较经DSM-TACE降期后符合MC、初始即符合MC以及DS后仍超出MC并接受活体肝移植（living-donor LT，LDLT）的HCC患者之间的长期总生存期（overall survival，OS）和RFS，次要目的是分析肿瘤复发风险因素。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2012年3月至2023年12月期间在两个不同中心接受LDLT的200例连续成年HCC合并肝硬化患者。纳入标准包括：病理结果证实为HCC、接受过LRT、初始符合MC、首次因HCC接受LT、接受LDLT。排除标准包括：既往接受过LT、病理证实无癌或肝内胆管癌或混合型HCC、偶发性HCC、接受尸体LT、转移性肝癌、移植前存在肝外疾病和大血管侵犯、复发性HCC、初始不符合MC且未接受LRT、移植后30天内发生与HCC无关的早期死亡。患者在LT前不得接受任何化疗或免疫治疗方案。
经筛选后，105例HCC患者纳入最终分析，其中65例（61.9%）移植前符合MC，23例（21.9%）DS后符合MC，17例（16.2%）DS后对治疗有反应但仍超出MC。成功的肿瘤DS定义为LRT后存活肿瘤负荷降至MC范围内。DS后移植前设置了至少6周的观察期。所有患者在DSM-TACE治疗后4周接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估肿瘤反应，采用改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）。肿瘤负荷通过MRI按标准方案评估，包括LRT前存活肿瘤数量和最大肿瘤直径。研究人员根据LRT治疗后移植标本的病理检查结果对患者进行分类。
统计方法方面，分类变量以数量和百分比表示，连续变量以中位数和四分位距表示。OS定义为从移植到任何原因死亡的时间；RFS定义为从移植到首次记录的HCC复发的时间。采用Kaplan–Meier法估计生存函数，三组MC比较采用全局log-rank检验，配对log-rank比较经Holm校正后解释。单变量分析采用传统Cox比例风险回归，多变量分析采用Firth偏倚校正惩罚偏似然Cox回归。由于仅发生16例复发和24例死亡，多变量模型仅限于主要研究暴露MC类别和MVI两个变量，以避免过参数化。
三、研究结果
3.1 患者基线特征
105例患者中，83例（79.0%）为男性，22例（21.0%）为女性，中位年龄66.9岁。最常见的病因是乙型肝炎病毒感染（n=58，55.2%），其次为隐源性肝硬化16例（15.2%）和丙型肝炎病毒感染14例（13.3%）。肝功能状态方面，Child–Pugh A、B、C级分别为58例（55.2%）、40例（38.1%）和7例（6.7%）。40例（38.1%）患者接受过LRT，且仅接受DSM-TACE作为DS治疗；65例（61.9%）未接受DS治疗。LRT反应评估中，最常见结局为肿瘤退缩（n=23，57.5%），疾病稳定、进展和完全缓解分别为12例（30.0%）、3例（7.5%）和2例（5.0%）。中位随访期为55个月。随访期间16例（15.2%）出现肿瘤复发，24例（22.9%）死亡。
3.2 无复发生存期分析
全队列1年、3年和5年RFS率分别为92.7%、82.5%和82.5%。按MC分组，初始符合米兰组1年、3年和5年RFS率分别为93.6%、91.9%和91.9%；DS后仍超出米兰组RFS显著较低，1年、3年和5年RFS率分别为80.0%、40.9%和40.9%；DS后符合米兰组1年、3年和5年RFS率分别为100%、83.0%和83.0%。仅超出MC组达到中位RFS（22个月），其他两组未达到。复发发生在移植后中位13个月，所有16例复发均在26个月内发生。三组间RFS差异显著（全局log-rank p<0.001）。亚组比较显示，DS后仍超出米兰组RFS显著低于初始符合米兰组，且与DS后符合米兰组差异显著。但初始符合米兰组与DS后符合米兰组之间RFS无显著差异。
3.3 总生存期分析
全队列1年、3年和5年OS率分别为87.6%、79.6%和76.0%。初始符合米兰组1年、3年和5年OS率分别为87.7%、83.0%和79.4%；DS后仍超出米兰组分别为82.4%、60.8%和52.1%；DS后符合米兰组分别为91.3%、81.6%和81.6%。尽管各组间OS存在数值差异，但全局log-rank比较无统计学显著性。单变量Cox分析中无变量与OS显著相关。Firth惩罚多变量模型中，MVI与死亡无独立关联（校正HR 1.462，95%置信区间0.624–3.355；p=0.375）。相对于初始符合MC组，DS后超出MC组校正HR为2.214（p=0.113），DS后符合MC组校正HR为0.959（p=0.938），MC类别整体效应不显著。
3.4 复发风险因素分析
单变量Cox分析中，MVI、最大肿瘤大小、HCC病灶数量和MC类别与RFS相关。MVI与9.641倍复发风险相关（95% CI 2.746–33,848；p<0.001）；最大肿瘤大小每增加1 mm，HR为1.030（p=0.006）；每增加一个病灶，HR为1.147（p=0.020）。Firth惩罚多变量模型中，MVI仍与较高复发风险相关（校正HR 5.990，95% CI 1.924–24,048；p=0.001）。相对于初始符合MC组，DS后超出MC组复发风险更高（校正HR 4.133，95% CI 1.377–13,564；p=0.012），而DS后符合MC组与参照组无显著差异（校正HR 1.872，p=0.375）。MC类别整体校正效应显著（惩罚似然比p=0.041）。比例风险检验显示，RFS模型中DS后超出MC对比存在时间依赖性（p=0.021），提示该HR应解释为早期复发期的随访加权平均值而非长期恒定效应。时间敏感性分析与主要分析结果一致。
四、讨论与结论总结
讨论部分要点：
本研究首次比较了初始符合MC的LDLT受者与经DSM-TACE降期后符合MC及DS后仍超出MC的患者长期结局。主要发现是：DS后符合MC的患者长期RFS和OS与初始符合MC的患者无显著差异，而DS后仍超出MC的患者RFS显著较低。HCC复发是LT患者死亡的最重要预测因素，移植前识别高风险患者凸显了患者分层的重要性。
肿瘤对LRT的良好反应可作为预测良好预后标志物的参数，包括低肿瘤分级和无微血管或淋巴管侵犯。DSM-TACE实现的肿瘤坏死与较低的HCC复发率和改善的生存率相关。超过50%的患者成功完成DS。成功DS的患者移植后生存率和RFS与基线符合MC的患者相当，而DS后仍超出MC的患者属于高复发亚组，在移植后前两年需要特别密切监测，因为本队列中所有复发均发生在此期间。
MVI是HCC复发公认的独立预后因素。对于DS后仍超出MC的高复发风险患者，可推荐早期停用类固醇、无类固醇免疫抑制方案、减少钙神经蛋白抑制剂用量和缩短随访间隔等策略。本研究提供了DS和LDLT后生存和复发的汇总估计，目前尚无关于DS-TACE作为LRT的DS结局的汇总分析。研究人员观察到超过50%的患者成功DS，超过90%的患者获得治疗反应。对于DS后仍超出MC但对治疗有反应的患者，与LDLT合格受者的其他非移植策略相比，该方法提供了更大的OS和RFS获益。
本研究的局限性包括：LRT适应证存在较大异质性、未考虑不同LRT方式之间的差异、DS仅以DSM-TACE实施、回顾性设计和小样本量可能导致选择偏倚，以及未进行意向性治疗分析。
结论翻译：
据研究人员所知，迄今为止尚无观察性研究使用DSM-TACE对中期或晚期HCC接受LDLT的患者进行DS。研究结果表明，DSM-TACE是一种安全有效的DS方法，在合并肝硬化和肝功能不全的HCC患者中可获得可接受的OS和RFS。此外，与其他治疗相比，初始超出MC但接受DS的患者观察到显著的生存率。该组的生存率与初始符合MC和DS后符合MC的患者相当。在考虑对超出MC的患者使用DSM-TACE进行DS时，应权衡该组获得的生存优势与等待名单死亡风险。DS后，大血管侵犯是所有组中移植后复发的唯一独立预后因素。对LRT的一定反应水平可作为LDLT的标准，作为选择具有良好生物学特征患者的方法。
