**中文标题：**贝鲁比星替代阿糖胞苷的MATRix改良方案（MBTRIX）治疗孤立性中枢神经系统淋巴瘤：来自BER-PUM研究的五例前瞻性病例系列

《Current Oncology》：Berubicin Substituted for Cytarabine in a MATRix-Based Regimen for Isolated Central Nervous System Lymphoma: A Five-Patient Case Series from the BER-PUM Study

　　

原发性和孤立性继发性中枢神经系统淋巴瘤（CNS lymphoma）是侵袭性恶性肿瘤，需要有效的中枢神经系统导向治疗。以高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的强化方案可能难以实施，尤其对于老年或功能状态受损患者。贝鲁比星（Berubicin）是一种为穿透血脑屏障（BBB）而开发的多柔比星类似物。研究人员报告了一项前瞻性病例系列，纳入5例在BER-PUM Ⅰb/Ⅱ期研究（EudraCT 2021-006028-41）中接受治疗的成人原发性或孤立性继发性CNS淋巴瘤患者，该研究评估贝鲁比星作为试验性MBTRIX方案组成部分的应用。患者接受最多4个21天周期的利妥昔单抗（rituximab）、高剂量甲氨蝶呤、贝鲁比星和塞替派（thiotepa）治疗，贝鲁比星采用患者间及患者内剂量递增设计。5例患者中有4例完成了所有计划周期，尽管大多数患者的ECOG体能状态评分为2分。2个周期后，4例达到部分缓解（PR），1例出现疾病进展（PD）。2例患者接受了自体干细胞移植（ASCT）；其中1例达到完全缓解（CR）并维持12个月，而另1例死于严重感染和多器官并发症。所有患者均经历了至少1次≥3级不良事件（AE），以血液学毒性为主。未发生方案定义的剂量限制性毒性（DLT），亦未进行贝鲁比星减量。因贝鲁比星无法继续供应，招募提前终止。本病例系列证明了MBTRIX方案的可行性，但样本量小且剂量递增不完整，无法就安全性和疗效得出确切结论。

**论文解读**

**一、研究背景与立题依据**

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种局限于中枢神经系统的罕见侵袭性结外淋巴瘤，最常见的组织学类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。以高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的多药联合化疗仍是其一线治疗的基石，对于适合移植的患者，强化诱导后序贯含塞替派的大剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）是已确立的巩固策略。然而，相当比例的患者会出现难治性疾病或复发，老年及功能状态受损患者的治疗尤为棘手。

全身治疗在CNS淋巴瘤中的疗效受到血脑屏障（BBB）的部分限制，该屏障阻碍了许多其他具有抗肿瘤活性的药物在中枢神经系统达到有效暴露水平。贝鲁比星（Berubicin，WP744/RTA 744）是一种为改善CNS穿透性而开发的多柔比星类似物，作为拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）毒剂发挥作用，并在临床前模型中表现出对主要多药外排转运体的敏感性降低。传统含蒽环类药物方案在PCNSL中尚未确立有临床意义的地位，主要原因是CNS暴露不足。基于此，研究人员开发了MBTRIX这一试验性CNS导向方案，将利妥昔单抗、高剂量甲氨蝶呤、塞替派与贝鲁比星联合使用，旨在保留经治有效患者接受含塞替派ASCT的可能性。由于常规MATRix方案中的阿糖胞苷（cytarabine）被贝鲁比星替代，且MATRix方案在真实世界中的实施面临显著的血液学毒性和治疗相关死亡风险，因此有必要探索这一改良方案的可行性、毒性特征以及桥接至巩固性移植的能力。

**二、研究概述与意义**

研究人员在BER-PUM前瞻性Ⅰb/Ⅱ期研究中，对5例孤立性CNS淋巴瘤患者（4例PCNSL，1例孤立性继发性CNS DLBCL复发）给予MBTRIX方案治疗，并进行患者内贝鲁比星剂量递增。5例患者中4例完成了全部4个计划周期，4例在2周期后达到部分缓解（PR），2例成功桥接至ASCT，其中1例移植后达到完全缓解（CR）并维持12个月。该病例系列初步证明了MBTRIX方案在该人群中的可行性，但由于样本量小、剂量递增不完整以及缺乏药代动力学数据，无法就贝鲁比星的独立安全性和疗效得出确切结论。研究同时表明，在年龄中位67岁、4例ECOG 2分的情况下完成计划治疗是可能的，这一观察为未来更大规模的前瞻性评估提供了初步依据。

**三、关键技术与方法**

本研究为研究者发起的开放标签、单中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验（BER-PUM，EudraCT 2021-006028-41），在波兰什切青波美拉尼亚医科大学血液学与移植学科（Department of Hematology and Transplantology, Pomeranian Medical University in Szczecin, Poland）开展。受试者纳入时间为2023年9月6日至2025年3月14日。MBTRIX方案为21天周期：第1天利妥昔单抗375 mg/m²，第2天高剂量甲氨蝶呤3.5 g/m²，第3天贝鲁比星2小时静脉输注，第4天塞替派30 mg/m²。贝鲁比星采用加速滴定设计（accelerated titration design），起始剂量4.8 mg/m²，每级递增1.92 mg/m²（起始剂量的40%），进行患者间和患者内剂量递增。疗效评估采用增强脑MRI和国际原发性CNS淋巴瘤协作组（IPCG）标准，不良事件按CTCAE v5.0分级。

**四、主要研究结果**

**（一）临床与治疗框架（Clinical and Treatment Framework）**

共8例患者接受筛选，6例入组并接受方案治疗，2例为筛选失败。本文报告的5例均为孤立性CNS淋巴瘤患者（患者01-03因治疗前快速临床进展未接受研究治疗；患者01-04因合并颅外病变属于另一方案队列，未纳入本报告）。基线脑脊液细胞学和流式细胞术检测、眼科检查按方案规定进行；MRI由经验丰富的放射科医师与研究者共同审阅，未设独立中心影像审核。

**（二）患者01-01**

67岁女性，初诊PCNSL，表现为头痛、步态失衡、左侧偏盲和偏瘫。脑MRI显示多灶性CNS受累，最大强化灶位于右侧顶叶内侧（36×17 mm）。脑活检证实为非生发中心B细胞样（non-GCB）DLBCL，Ki-67增殖指数约90%。该患者完成全部4个MBTRIX周期，贝鲁比星从4.8 mg/m²逐级递增至10.6 mg/m²。2周期后MRI示部分缓解（PR），但治疗结束时评估为疾病进展（PD），未行ASCT。末次随访后约1个月死亡。主要治疗期间不良事件为3级贫血，评估为可能与贝鲁比星相关。

**（三）患者01-02**

54岁男性，初诊PCNSL（DLBCL组织学），表现为进行性左侧运动障碍伴左上肢痉挛性偏瘫。基线MRI示右侧大脑脚约1.5×1.3×2.2 cm强化灶。ECOG 2分，IELSG评分4分。完成全部4个周期，贝鲁比星从6.7 mg/m²递增至12.5 mg/m²。2周期后达PR，治疗结束时因出现新发CNS病灶总体评估为PD，未行ASCT。后续接受他法西他单抗（tafasitamab）联合来那度胺（lenalidomide）挽救治疗，疾病继续进展，转入临终关怀后死亡。主要毒性为3级中性粒细胞减少（评估为可能与贝鲁比星相关）及4级肺栓塞（评估与研究药物无关）。

**（四）患者01-05**

69岁男性，初诊PCNSL，表现为言语障碍和进行性左侧偏瘫，MRI示右侧额顶交界处皮质-皮质下约18×28×17 mm强化灶。ECOG 2分，IELSG评分4分。完成全部4个周期，贝鲁比星从8.6 mg/m²递增至14.4 mg/m²。治疗期间出现2级肾功能损害（归因于高剂量甲氨蝶呤），甲氨蝶呤减量25%，贝鲁比星剂量递增按计划维持。2周期后达PR，治疗结束时维持PR。成功采集外周血干细胞，接受BuTT预处理后行ASCT，移植后MRI显示CR并维持至移植后12个月。主要毒性为4级中性粒细胞减少和2级阵发性房颤（均评估为可能与贝鲁比星相关）。

**（五）患者01-06**

71岁男性，2018年诊断为右侧睾丸DLBCL（non-GCB表型），经睾丸切除术、8周期R-CHOP及3次鞘内注射甲氨蝶呤/阿糖胞苷/地塞米松后达完全代谢缓解。近5年后出现定向障碍、记忆损害。脑MRI示累及胼胝体的大范围浸润性病灶（约86×37×29 mm），脑脊液流式细胞术确认克隆性CD19⁺/CD20⁺ B细胞群，无颅外淋巴瘤证据，诊断为孤立性继发性CNS复发。ECOG 2分。完成2个MBTRIX周期（贝鲁比星10.6 mg/m²和12.5 mg/m²），2周期后MRI示PD，终止研究治疗。随后出现快速神经功能恶化（ECOG降至4分），转入姑息治疗，约1个月后死亡。不良事件包括2级贫血、1级血小板减少（均评估为可能与贝鲁比星相关）及3级认知障碍（归因于影像学证实的淋巴瘤进展，与研究治疗无关）。

**（六）患者01-07**

64岁男性，初诊PCNSL（DLBCL组织学），病变累及左侧颞叶，伴继发性癫痫发作。影像学显示左侧颞叶病灶伴亚急性病灶内或病灶周围出血成分（约30×21 mm）。ECOG 1分，IELSG评分1分。完成全部4个周期，贝鲁比星从12.5 mg/m²递增至18.2 mg/m²（为研究中达到的最高剂量水平）。2周期后达PR，治疗结束时维持PR。成功采集干细胞并接受BuTT预处理ASCT，但移植住院期间发生严重感染性及呼吸系统并发症（包括嗜麦芽窄食单胞菌肺炎和病毒性肺炎，支气管肺泡灌洗液中检出CMV DNA），进展为呼吸衰竭及多器官功能障碍，于移植后约1个月在ICU死亡。上述移植后并发症评估与贝鲁比星无关。MBTRIX治疗期间主要不良事件为4级中性粒细胞减少、3级贫血和3级血小板减少。

**（七）综合临床过程与安全性**

5例接受治疗的病例系列中，中位年龄67岁（范围54-71），4例男性，4例ECOG 2分。4例完成全部4个周期，1例因PD在2周期后终止。4例在2周期后达PR，其中2例后续进展，2例维持PR至治疗结束并桥接ASCT。3例成功采集外周血干细胞。所有5例患者均经历至少1次≥3级不良事件，以血液学毒性为主：3级及以上中性粒细胞减少3例、贫血2例、血小板减少1例。1例出现与高剂量甲氨蝶呤相关的2级肾功能损害，1例出现评估为与贝鲁比星可能相关的2级阵发性房颤，另1例发生与研究药物无关的4级肺栓塞。方案规定的心脏监测（系列心电图、超声心动图左室射血分数、肌钙蛋白和NT-proBNP）未发现临床意义的心功能下降或心脏生物标志物升高。未发生方案定义的DLT，未因毒性进行贝鲁比星减量、遗漏或停药。研究因贝鲁比星供应中断而提前终止招募，最大耐受剂量（MTD）和推荐Ⅱ期剂量（RP2D）均未确定。

**五、讨论总结与研究结论**

本病例系列提供了MBTRIX方案的前瞻性临床初步经验。4例患者在2周期后观察到影像学PR，但持久的疾病控制并非普遍现象：2例在巩固治疗前进展，2例维持PR并桥接至含塞替派的ASCT，其中1例移植后达CR并维持12个月。值得注意的是，由于利妥昔单抗、高剂量甲氨蝶呤和塞替派在CNS淋巴瘤中均已确立活性，且本研究缺乏对照组，因此无法确定贝鲁比星对观察到的缓解的独立贡献，影像学缓解应理解为MBTRIX联合方案的整体活性。贝鲁比星整合入CNS导向方案的理论基础源于其药理学特性：作为4′-O-苄基化多柔比星类似物，在表达P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的细胞中显示出优于多柔比星或柔红霉素的细胞内蓄积和细胞毒性，但人体中治疗性CNS暴露的直接证据仍然有限。在毒性方面，所有患者均出现≥3级不良事件，以血液学毒性为主，这与贝鲁比星既往临床经验和MATRix方案的已知毒性谱一致。考虑到中位年龄67岁且4例ECOG 2分的患者人群特征，5例中4例完成全部4个计划周期具有临床参考价值，但不应解读为相较于MATRix方案具有更优耐受性的证据，因为MBTRIX是阿糖胞苷被贝鲁比星替代的不同方案。研究的关键局限性包括：仅5例单中心治疗、含原发性和继发性CNS淋巴瘤的异质性队列、无对照组、剂量递增阶段提前终止以致MTD和RP2D未能确立、药代动力学数据不完整。在此约束下，本病例系列记录了贝鲁比星整合入HD-MTX基础方案的治疗实施、毒性、影像学缓解、进展及移植桥接情况。患者内贝鲁比星递增在技术上是可行的，且本身未导致减量、遗漏或停药。研究结论为：在提前终止的BER-PUM Ⅰb/Ⅱ期前瞻性研究中，每周期一次贝鲁比星以方案规定的剂量递增方式整合入MBTRIX方案，用于5例孤立性CNS淋巴瘤患者，观察到早期影像学缓解，2例桥接至巩固性ASCT；但基于小样本、无对照、剂量递增不完整及缺乏可解读的药代动力学数据，无法就贝鲁比星的独立安全性或疗效得出结论。这些观察结果支持在前瞻性研究中进一步评估贝鲁比星在CNS导向治疗策略中的应用价值。